Oszukać przeznaczenie

Kiedy w 1671 roku Elizabeth Knapp była oskarżana o czarownictwo, nikt nie wiedział, co to jest pląsawica Huntingtona. George Huntington, który w swojej ponoć znakomitej publikacji (Osler miał później o niej napisać, że w historii medycyny niewiele było chorób opisanych dokładniej, plastyczniej i bardziej zwięźle) opisał pląsawicę po raz pierwszy, miał się urodzić dopiero 180 lat później.

George Huntington /www.wikipedia.org
George Huntington /www.wikipedia.org

Za czarownictwo zaś w XVII wieku nie palono już co prawda na stosie, wciąż jednak można było stracić życie – proces czarownic z Salem odbył się zaledwie dwadzieścia lat później. Dzisiaj, bogatsi o wiedzę medyczną ostatniego stulecia, niektórzy badacze twierdzą, że Elizabeth Knapp była jednym z pierwszych dobrze udokumentowanych przypadków pląsawicy. Była to prawdopodobnie niezwykle rzadka forma tej choroby – tzw. postać Westphala, która jest charakterystyczna dla osób poniżej 20 roku życia (w 1671 roku Knapp miała zaledwie 16 lat).

Gdy w 1967 roku Woody Guthrie – amerykański piosenkarz, tekściarz, bard – umierał na Huntingtona, mimo tego, że na tę chorobę cierpiała i zmarła także jego matka, lekarzom udało się początkowo błędnie zdiagnozować artystę jako alkoholika i schizofrenika. Ostatecznie jednak wątpliwości rozwiano i postawiono znacznie gorszą, acz właściwą diagnozę. Wątpliwości nie miała też jego żona, która wyprowadziła się wraz z dziećmi bojąc się, że chory małżonek może je niechcący skrzywidzić. U Guthriego możnaby było zdiagnozować chorobę znacznie wcześniej, gdyby pozwalała na to nauka. Niestety biologia molekularna pod koniec lat 60. wychodziła dopiero powoli z powijaków, nie było więc to możliwe.

Koniec lat 60. to także okres, kiedy Huntingtonem zaczyna się zajmować dwójka badaczy osobiście dotknięta przez tę chorobę. Dr. Milton Wexler, zdając sobie sprawę z tego, jak choroba może dotknąć jego córkę – Przypadki Huntingtona występowały w rodzinie jego żony – zakłada Fundację Chorób Dziedzicznych. Fundacja finansowała i prowadziła od lat 70. badania – w grupie badaczy znalazła się też córka Wexlera, Nancy – w rejonie jeziora Maracaibo w Wenezueli, gdzie w częstość występowania tej choroby była niezwykle wysoka. Nancy w czasie swych badań opracowała testy przedobjawowe, pozwalająca na wcześniejszą diagnozę nawet bez badań genetycznych. Genetyki jednak także nie zaniedbała: 20000 osób i 4000 próbek krwi później udało się zlokalizować na czwartym chromosomie gen odpowiedzialny za Huntingtona.

Dość jednak tej historii, a więcej medycyny. Pląsawica bierze swą nazwę od jednego z objawów pojawiających się wraz z zaawansowaniem choroby – utraty koordynacji i pojawienia się niekontrolowanych ruchów (chociaż znane są przypadki odwrotne, kiedy pacjenci cierpieli na bradykinezję). Inne objawy to utrata zdolności kognitywnych, zmiany osobowości, a wreszcie demencja. Jest to choroba śmiertelna i niezwykle nieprzyjemna. Co gorsza, jej występowanie u rodziców oznacza 50% szans na posiadanie jej u potomków.

Pląsawica związana jest ze zmianami w jednym tylko białku – huntingtynie (htt). Na jednym z końców tego białka znajduje się seria pojedynczego aminokwasu – glutaminy (oznaczanej jednoliterowym symbolem Q). Glutamina jest w DNA kodowana przez trójkę zasad nukleinowych CAG. W normalnym („zdrowym”) genie kodon CAG powtarza się około 20 razy. Im więcej razy się powtórzy, tym dłuższy jest ogon poliglutaminowy (poliQ) białka. Wydłużający się ogon poliQ zmienia właściwości huntingtyny (powoduje wytrącanie się białka w komórce i powstawanie tzw.  ciał inkluzyjnych), zwiększając szanse na zachorowanie. Jeśli w genie występuje 25-40 kodonów CAG mówi się o tzw. nosicielstwie – osoba taka niekoniecznie musi zachorować, ale jeśli dziecko odziedziczy niefortunny allel genu, to praktycznie na 100% trzeba się liczyć z pełnoobjawową pląsawicą. Jeśli powtórzeń jest więcej niż 40, wówczas także nosiciel musi się liczyć z zachorowaniem. Pląsawica ma jeszcze dwie szczególne cechy. Po pierwsze, jeśli dziedziczy się ją po ojcu, wówczas praktycznie zawsze potomstwo ma więcej powtórzeń CAG niż ojciec. Po drugie, dzięki ilości powtórzeń CAG można nie tylko określić, czy ktoś zachoruje na Huntingtona, ale także z dość dużą dokładnością kiedy. Posiadacz 39 powtórzeń może dożyć sześciesiątki bez problemów ze strony tej choroby. Posiadacz 44 powtórzeń pierwsze objawy będzie wykazywał już w wieku około 40 lat. Jeśli powtórzeń jest 50, chory zacznie zapadać na chorobę przed trzydziestką. I to jest chyba jedna z nastraszniejszych rzeczy dotyczących tej choroby – świadomość, którą można teraz uzyskać dzięki badaniom DNA, że zachoruje się i umrze na niezwykle nieprzyjemną chorobę w tak młodym wieku.

Wybarwiony neuron z zaznaczonym na czerwono ciałem inkluzyjnym powstałym na skutek agregacji zmutowanej huntingtyny /www.wikipedia.org
Wybarwiony neuron z zaznaczonym na czerwono ciałem inkluzyjnym powstałym na skutek agregacji zmutowanej huntingtyny /www.wikipedia.org

Oczywiście prowadzone są liczne badania nad Huntingtonem, starając się lepiej zrozumieć tę chorobę i znaleźć środki na jej pokonanie. Dwa miesiące temu w piśmie Science grupa badaczy z Uniwerystetu Johnsa Hopkinsa opublikowała pracę, w której skupiła się na tym, że pląsawica atakuje bardzo specyficzne części mózgu. We wczesnym stadium choroby atakowana jest część jąder podstawnych, tzw. prążkowie. Naukowcy zwrócili uwagę na to, że małe białko o nazwie Rhes, należące do grupy białek G, które występuje w dużym stopniu w prążkowiu, wiąże się ze zmutowaną huntingtyną i nasila jej neurotoksyczność. Odkryli, że Rhes powoduje sumoilację huntingtyny, a ta modyfikacja daje efekty neurotoksyczne.

Rhes jest zatem bardzo obiecującym targetem dla nowych terapii. I chociaż trudno oczekiwać, że nowe farmaceutyki zdolne na przykład do blokowania oddziaływań między Rhes i huntingtyną pozwolą całkowicie zapobiegać chorobie Huntingtona, to istnieje przynajmniej szansa, że w dużym stopniu będą opóźniać wystąpienie pierwszych objawów tej choroby. A to już jest jakaś nadzieja na przyszłość dla wszystkich, którzy mimo woli żyją z tym wyrokiem śmierci.

Rhes, a Striatal Specific Protein, Mediates Mutant-Huntingtin Cytotoxicity (2009), Srinivasa Subramaniam, Katherine M. Sixt, Roxanne Barrow, Solomon H. Snyder, Science 324(5932): 1327-1330; DOI: 10.1126/science.1172871

Ten artykuł jest w części oparty na innej mojej pracy dotyczącej choroby Huntingtona (z 2006 roku). Jeśli jesteście zainteresowani – link do ściągnięcia w boksie na dole strony.

1 Comment

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s