Badacze z Nenckiego odkrywają tajemnice PML

Makrofag trawiący ciałka apoptyczne./Za zgodą Macmillan Publishers: Nature 407, 784-8 ©2000

Dwa tygodnie temu w Science ukazała się praca polsko-włosko-amerykańskiej grupy dotycząca białka PML (ang. promyelocytic leukemia protein). W publikacji tej badacze opisali, jak białko PML reguluje proces apoptozy – zaprogramowanej śmierci komórek – poprzez regulację poziomów wapnia w komórce.

Blisko 20 lat temu translokacja w genie PML została zidentyfikowana jako jedna z przyczyn ostrej białaczki promielocytowej (APL). Od tamtej pory białko PML było intensywnie badane pod kątem jego znaczenia w procesach nowotworowych.

 

Białko PML to białko jądrowe będące częścią tzw. ciałek jądrowych. Ciałka jądrowe to organella pełniące w jądrze komórkowych bardzo różnorodne funkcje. Ich rozmiary wahają się od sub do mikrometrów. Białko PML jest antyonkogenem – w wielu rakowych liniach komórkowych, gdy poddane wzmożonej ekspresji, PML działa jako supresor wzrostu. Myszy ze znokautowanym („wyłączonym”) genem PML są natomiast bardziej podatne zarówno na chemicznie indukowaną, jak i spontaniczną karcynogenezę. Ciałka jądrowe mogą, jak się okazuje, regulować proces apoptozy. I czynią to wielopoziomowo, poprzez swoje uczestnictwo w wielu różnych szlakach metabolicznych.

Ciałka jądrowe regulują aktywność p53 – głównego regulatora apoptozy (dochodzi do niej, gdy rośnie poziom tego białka) poprzez stabilizację białka MDM2, które odpowiada za ubikwitynację p53. Ubikwitynacja to proces dołączania do białek małego białka zwanego ubikwityną; obecność łańcucha ubikwityn dołączonych do białek jest dla systemów komórkowych odpowiedzialnych za degradację białek sygnałem, że dane białko powinno być zdegradowane. Zatem pośrednio ciałka jądrowe odpowiadają za programową degradację p53, a co za tym idzie – utrzymywanie stałego, względnie niskiego poziomu tego białka w komórkach. Wpływają też na szlak sygnalizacyjny TGF-β (transformujący czynnik wzrostu) – białka regulującego proliferację komórek i indukujące apoptozę. Kolejnym białkiem uczestniczącym w szlakach metabolicznych prowadzących do apoptozy, które jest regulowane przez ciałka jądrowe są tzw. (i jakaż to nazwa!) receptory śmierci – białka wiążące czynniki martwicy nowotworów (TNFs), które uruchamiają kaskadę kaspaz, jeden z mechanizmów włączających apoptozę.

PML nie występuje jednak jedynie w ciałkach jądrowych. Pewna jego ilość pływa swobodnie w nukleoplazmie, jądrowym odpowiedniku cytoplazmy. W pewnych warunkach białko to może też ulegać akumulacji w jąderku. Wreszcie może też występować w komórce poza jądrem, np. w cytoplazmie.

ResearchBlogging.org

Grupa polsko-włosko-amerykańska, której polskim kontyngentem kierował prof. Jerzy Duszyński z Instytut Biologii Doświadczalnej PAN, pokazała, że pozajądrowe PML koncentruje się w specyficznej części komórki – a mianowicie w retikulum endoplazmatycznym (ER), a także w błonach związanych w mitochondriami, które łączą ER z mitochondriami właśnie i odpowiadają za transport jonów wapnia pomiędzy tymi organellami.

Badacze odkryli, że PML występuje często w dużych kompleksach białkowych do spółki z receptorami trifosfoinozytolu (IP3R), kinazą białkową Akt oraz białkową fosfatazą 2a (PP2a). Autorzy sugerują, że PML reguluje fosforylację IP3R, a w ten sposób pośrednio IP3R-zależne uwalnianie z ER jonów wapnia. Dlaczego jest to tak istotne? Otóż uwolnienie jonów wapnia do cytozolu komórki (wraz z uwolnieniem cytochromu c z mitochondriów) jest jednym z najważniejszych czynników inicjujących apoptozę.

Rola wapnia i cytochromu c jako przekaźników w procesie apoptozy. Opis w tekście./ Za zgodą Macmillan Publishers: Nature Cell Biology 5, 1041 - 1043 ©2003

Na ilustracji powyżej widać ogólny schemat tego, w jaki sposób wapń wpływa na wprowadzanie komórek na ścieżkę apoptozy. Pod wpływem jakiegoś „śmiertelnego” bodźca – teraz wiemy, że może nim być działanie PML – z ER uwalniany jest wapń (na obrazku – a), który oddziałuje z błonami mitochondriów zmieniając ich przepuszczalność. To powoduje uwalnianie z nich cytochromu c, który droga dyfuzji przemieszcza się do nieodległego retikulum i wiąże do IP3R (b), wzmacniając jeszcze bardziej uwalnianie wapnia (c). To sprzężenie zwrotne prowadzi do znacznego wzrostu ilości wapnia w cytozolu komórki – i uwalniania jeszcze większej ilości cytochromu c (d). Duża ilość cytochromu c w cytozolu ostatecznie powoduje formowanie się apoptosomu, kompleksu białkowego odpowiedzialnego za aktywację kaspaz (f). Jest to jedna z trzech opisanych ścieżek apoptozy: są to ścieżka wewnętrzna – mitochondrialna, ścieżka zewnętrzna oraz właśnie kaskada kaspaz.

Odkrycie znaczenia PML w tym procesie oznaczać może, że białko to będzie dobrym kandydatem na target nowych leków przeciwnowotworowych w przypadku nowotworów, które wywołane są złym funkcjonowaniem właśnie tego białka (jak np. wspomniana na początku ostra białaczka promielocytowa).

Bernardi, R., Papa, A., & Pandolfi, P. (2008). Regulation of apoptosis by PML and the PML-NBs Oncogene, 27 (48), 6299-6312 DOI: 10.1038/onc.2008.305

Giorgi, C., Ito, K., Lin, H., Santangelo, C., Wieckowski, M., Lebiedzinska, M., Bononi, A., Bonora, M., Duszynski, J., Bernardi, R., Rizzuto, R., Tacchetti, C., Pinton, P., & Pandolfi, P. (2010). PML Regulates Apoptosis at Endoplasmic Reticulum by Modulating Calcium Release Science, 330 (6008), 1247-1251 DOI: 10.1126/science.1189157

Culjkovic-Kraljacic, B., & Borden, K. (2010). Puzzled by PML Science, 330 (6008), 1183-1184 DOI: 10.1126/science.1199405

6 Comments

  1. @Rafał
    Zawsze mogłeś opisać to w stylu działu „nauka” w Wyborczej:
    „Polacy odnaleźli lek na raka” i tak dalej i w tę mańkę, po czym napisać konkluzję, że w zasadzie nie na raka tylko na niektóre odmiany białaczki i nie odnaleźli, tylko zrozumieli mechanizm, który może-kiedyś-pomoże w zrobieniu takiego medykamentu.
    Apoptoza? Ubikwintyna? Nawet retikulum brzmi strasznie :P
    #robiesobiejaja

    Lubię

    1. No niby mogłem. Ale do takiego tekstu mogę odesłać na stronę PAP – tam właśnie autorzy notatki napisali: wyleczymy raka, blah blah blah i pamparampa a potem, że badacze dokładnie opisali ten mechanizm regulacji za pomocą PML i wapnia w pracy. Ale co to za mechanizm – ani słowa. Nie mówiąc już o błędach w samej notatce (łatwych do uniknięcia, bo łatwych do sprawdzenia. No ale kto by czas na to marnował).

      Lubię

  2. W końcu coś dla mnie :) Jestem w tym z literaturą branżową,a jak widać ciekawe rzeczy się dzieją! Dotychczas to druga z komponent genu PML-RARA, odpowiedzialnego za APL była w blasku fleszy. Co nieco juz od dawna się przebąkiwało o poważnej roli PML w tym duecie, ale dopiero teraz widać to czarno na białym!

    Lubię

    1. Uff. Ulgą dla mnie jest to, że ktoś to zrozumiał. Niestety artykuły z teego gatunku są strasznie ciężkie w lekturze, a jeszcze cięższe do opisywania, gdy nie jest się specjalistą w temacie ;) Ale chciałem wzmiankę o tym dać, noboprzecieżPolacy.

      A co to jest ten PML-RARA? (A może chcesz dwa słowa gościnie napisać? :))

      Lubię

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s