Molekuła Miesiąca – otyły duet

TAO

Im dłużej i lepiej żyjemy, tym więcej dopada nas chorób cywilizacyjnych. Otyłość nie jest ani pierwszą, ani ostatnią z nich, ale w otoczeniu, w którym dominują nowotwory, choroby neurodegenracyjne, cukrzyca i choroby układ krążenia, otyłość wydaje się być sierotką. Być może dlatego, że łatwo jest po prostu stwierdzić, że grubas jest grubas, bo jest łakomczuch, i że grubasem by nie był, jakby ruszył cztery litery z fotela i poszedł na spacer. Problem otyłości jest jednak znacznie bardziej skomplikowany niż tylko brak ruchu i apetyt na słodycze, a i nie wszystko, co się w naszym organizmie dzieje, możemy tak łatwo kontrolować.

Nic więc dziwnego, że problemowi apetytu i tego, co za niego odpowiada, co go kontroluje i jak, zaczęto poświęcać coraz więcej czasu. Nic dziwnego także, że trzy hormony regulujące apetyt, jego wzmaganie i hamowanie – leptynę, grelinę i obestatynę odkryto i opisano w ciągu ostatnich dwóch dekad (odpowiednio w 1994, 1999 i 2005 roku). Temat ten na Molekułę Miesiąca narzucił się sam, przy okazji szczepionek na nałogi (dzięki Globalnemu Śmietnikowi), ale wyjątkowo ten odcinek poświęcony będzie więcej niż jednej cząsteczce. O ile bardzo interesującym związkiem i hormonem jest sama leptyna, która reguluje dobre dwa tuziny szlaków metabolicznych, o tyle grelina i obestatyna mają przynajmniej jedną wyróżniającą cechę, która wiąże je nierozerwalnie…

ResearchBlogging.org

Grelina i obestatyna są bowiem jak yin i yang. Obestatynę początkowo nazwano peptydem anorektycznym, o grelinie wiadomo, że poważnie wzmaga apetyt.

Ludzka grelina to kwaśny peptyd o długości 28 aminokwasów. Powstaje podczas post-translacyjnej modyfikacji pre-propeptydu o długości 117 aminokwasów. Jest produkowana przez komórki dna żołądka (które, paradoksalnie, znajduje się na jego szczycie) oraz komórki epsilon znajdujące się w trzustce, w wysepkach Langerhansa. Ten brzuchowy rodowód greliny daje od razu wskazówkę, co do jej funkcji. Grelina jest jednak także wydzielana przez jądro łukowate podwzgórza, stymulując wydzielanie hormonu wzrostu z przysadki mózgowej.

Receptory greliny obecne są we wszystkich organach, które ją wydzielają i chociaż gama pełnionych przez nią ról wciąż się rozszerza, na pewno już dzisiaj można powiedzieć, że hormon ten reguluje odżywianie komórek nerwowych, zwłaszcza w odpowiedzialnym za pamięć i uczenie się hipokampie. Jest też uwikłana w ściażkach metabolicznych regulujących działania kinaz, m.in. kinazy Akt – popularnego obiektu badań w ostatnich latach, przez wzgląd na jej udział w karcynogenezie.

Coraz to kolejne i kolejne badania zdają się sugerować, że grelina może pomagać w lepszym przyswajaniu informacji (kłania się karmienie hipokampu), a także w zwalczaniu wywołanej stresem depresji.

Najważniejszą jednak, czy też najdokładniej do tej pory opisaną, funkcją greliny jest jej wpływ na apetyt, który to jest przez ten hormon potęgowany. Co za tym idzie, grelina powoduje, że więcej jemy, a co gorsza – tyjemy. Ten efekt wywołany jest przez jej działalnośc w podwzórzu, gdzie grelina wpływa na oreksygeniczny (pobudzający łaknienie) neuropeptyd Y.

Pół dekady po opisaniu greliny badacze wpadli na trop nowego peptydu – obestatyny. Obestatyna  stała się obiektem zainteresowania, ponieważ ten produkowany w żołądku oraz jelicie cienkim hormon hamuje pobudzające apetyt działanie greliny.

Samo to, że grelina posiada w organizmie związek działający jako jej antagonista, nie byłoby samo w sobie żadnym zaskoczeniem. Takich związków jest mnóstwo, mam nawet podejrzenie, że niemal każdy hormon, czy innego rodzaju regulator metabolizmu posiada związek hamujący jego działanie – organizm bowiem jest wielką kolekcją kontrolujących jego działanie sprzężeń zwrotnych, a do tego potrzeba zazwyczaj dwóch pstryczków.

Obestatyna jest w dodatku kodowana przez ten sam gen co grelina. To jednak także nie jest aż tak niezwykłe. Dzisiaj wiemy już, że ludzki genom koduje jakieś 20 tysięcy genów. Szacuje się, że rodzajów białek w naszym organizmie jest jakieś 30 razy więcej. Ta mnogość ma różnorakie źródła. Jednym z nich jest na przykład tzw. alternatywny splicing. Każdy gen składa się z szachownicy rejonów kodującego i „śmieciowego” DNA. W procesie alternatywnego splicingu, gdy w trakcie transkrypcji DNA kodujące jest wycinane, a potem sklejane do kupy, poprzez dobór tych czy innych fragmentów z jednego genu może powstać kilka różnych transkryptów – a na ich bazie kilka różnych peptydów/białek. Inną metodą są posttranslacyjne modyfikacje, czyli zmiany w białkach, które nie są zapisane w genach – dodanie grupy fosforylowej tu i ówdzie, metylacje, estryfikacje i cała gama innych -acji. Bardzo często też dochodzi po prostu do pociachania na kawałki świeżo zsyntetyzowanego białka. Wiele białek bowiem, enzymów zwłaszcza, produkowanych jest w formie nieaktywnej i aktywacja dokonuje się dopiero poprzez przycięcie ogona.

To, co jest dość niezwykłe – przynajmniej na ile się orientuję, ale liczę, że zaglądający tu biolodzy molekularni poprawią, jeśli nie jest to prawdą – to połączenie tych faktów: dwa różne (i nie z powodu alternatywnego splicingu) produkty tego samego genu mające działanie antagonistyczne. Jak już powiedziałem: yin i yang.

Wpływ odżywania na balans między greliną i obestatyną u ludzi. Oba hormony do pełnej aktywności muszą być zacetylowane. /Zaadaptowano z Hassouna et al., J. Neuroendocrinol. (2010) 22(7): 793

Z tym, że nie do końca. Nasze pierwotne – nawet jeśli nie tak odległe – wyobrażenie o obestatynie jako antagoniście greliny zaczyna się nieco zmieniać. Okazuje się bowiem, że obestatyna nie tyle przeciwdziała akcjom greliny, co hamuje jej działanie. Niby na jedno wychodzi, ale technicznie to mówimy o yin i yang, ale o yin i anty-yin. Co więcej, badania przeprowadzone od czasu odkrycia obestatyny, mające na celu potwierdzić jej anoreksygeniczne działanie, w dużej mierze nie zdołały tego uczynić (tylko 5 z 20  prac opublikowanych na ten temat dało wynik pozytywny).

A teraz do najciekawczej części: tematyki prac pana Kima Jandy, szczepionkowca alternatywnego pełną gębą. Otóż kilka lat temu grupa Jandy opublikowała w piśmie PNAS pracę, w której opisała aktywną szczepionkę przeciwko otyłości, przetestowaną na szczurach.

Do stworzenia szczepionki wykorzystali trzy różne hapteny greliny sprzężone z białkiem nośnikowym – dwa z nich były fragmentami greliny, trzeci zaś to pełny łańcuch peptydu. Po zaszczepieniu szczurów szczepionkami zawierającymi jeden z tych haptenów lub samo białko nośnikowe (jako ślepa próba ) badacze monitorowali przyrost masy u zwierząt, ich apetyt i wydajność żywienia. Okazało się, że przyrost masy był kilkakrotnie mniejszy u szczurów szczepionych haptenami Ghr1 i Ghr3 niż u tych szczepionych Ghr2 i tych ze ślepej próby pomimo tego, że zwierzęta jadły tyle samo. Ogólnie rzecz biorąc: wyniki bardzo obiecujące. Wiadomo jednak, że nie będzie nagle złoty środek na otyłość dostępny już od jutra – póki co najlepszą kuracją pozostaje dieta i regularne ćwiczenia…

Masayasu Kojima, Hiroshi Hosoda, Yukari Date, Masamitsu Nakazato, Hisayuki Matsuo & Kenji Kangawa (1999). Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach Nature, 402, 656-660 : 10.1038/45230

Jian V. Zhang, Pei-Gen Ren, Orna Avsian-Kretchmer, Ching-Wei Luo, Rami Rauch, Cynthia Klein and Aaron J. W. Hsueh (2005). Obestatin, a Peptide Encoded by the Ghrelin Gene, Opposes Ghrelin’s Effects on Food Intake Science , 310 (5750), 996-999 : 10.1126/science.1117255

R. Hassouna, P. Zizzari, V. Tolle (2010). The Ghrelin/Obestatin Balance in the Physiological and Pathological Control of Growth Hormone Secretion, Body Composition and Food Intake Journal of Neuroendocrinology, 22 (7), 793-804 : 10.1111/j.1365-2826.2010.02019.x

Akio Anui, Akihiro Asakawa, Cyril Y. Bowers, Giovanni Mantovani, Alessandro Laviano, Michael M. Meguid and Mineko Fujimiya (2004). Ghrelin, appetite, and gastric motility: the emerging role of the stomach as an endocrine organ The FASEB Journal, 18 (3), 439-456 DOI: 10.1096/fj.03-0641rev

Eric P. Zorrilla, Shinichi Iwasaki, Jason A. Moss, Jason Chang, Jonathan Otsuji, Koki Inoue, Michael M. Meijler and Kim D. Janda (2006). Vaccination against weight gain PNAS, 103 (35), 13226-13231 DOI: 10.1073/pnas.0605376103

6 Comments

  1. Jeżeli tak, to korzystając z okazji pospamuję sobie trochę.
    @inhet
    Za to względem anoreksji może to być całkiem nowa sprawa, w miejsce mało skutecznej psychoterapii.
    Niestety coraz mniej danych świadczy o somatycznym podłożu anoreksji, dzisiaj ta jednostka chorobowa jest traktowana jako choroba psychiczna. Zaburzenia hormonalne są tam skutkiem wychudzenia i zaburzeń psychicznych a nie przyczyną. Zatem nie za bardzo można mieć nadzieję, że manewrowanie hormonami przyniesie jakiś efekt.

    Pułapki czyhające na badacza „hormonów otyłości” najlepiej pokazuje sprawa leptyny. To hormon wydzielany przez tkankę tłuszczową, hamujący wydzielanie wspomnianego tu neuropeptydu Y (NPY) w podwzgórzu i dzięki temu zmniejszający łaknienie. Koncepcja otyłości leptynozależnej znalazła potwierdzenie doświadczalne: Znaleziono potwornie otyłe myszy z niskim poziomem leptyny w skutek mutacji, podawaniem leptyny udało się je odchudzić
    http://en.wikipedia.org/wiki/Ob/ob_mouse

    Odtrąbiono już zwycięstwo w „walce z otyłością”, gdy okazało się, że mimo podawania leptyny ludzie dalej jedzą aż miło. Być może u niektórych po części jest to wynik oporności receptora leptynowego, ale nie da się ukryć, że jedzenie jest przyjemne. Posiadając sporo neocortex, o którym dyskutowałem z miskidomleka w tekście http://globalnysmietnik.wordpress.com/2011/06/12/hormony-milosci/ człowiek w odróżnieniu od myszy wytwarza sobie inne, pozahormonalne i pozapodwzgórzowe mechanizmy kontroli łaknienia.

    Przełomem w leczeniu otyłości byłby sposób, w którym jedzenie od pewnej objętości stałoby się nieprzyjemne. Mniej więcej tak działają operacje bariatryczne zmniejszające objętość żołądka, które są jak dotąd jedynym skutecznym środkiem medycznym.

    Gdyby tak Janda wynalazł szczepionki naśladujące efekt operacji bariatrycznych: niszczące komórki żołądka – te wydzielające hormony odpowiedzialne za przyjemny efekt jedzenia oraz szczepionki stymulujące te odpowiedzialne za nieprzyjemny (zakładając, że to są różne komórki i różne hormony, co niezupełnie jest prawdą)…

    Lubię

    1. Przypomniało mi się właśnie z jakiejś wzmianki na GieEsiu, że ty jesteś hormonalnym specjalistą i pomyślałem, że pewnie się powinienem zamknąć i dać wyjaśnić problem fachowcom ;)

      Lubię

    2. że pewnie się powinienem zamknąć i dać wyjaśnić problem fachowcom
      Nieee, bo się pochlastam! Pisz jak najwięcej o hormonach, bycie pożal się Boże specjalistą to jedno a umiejętność wartkiej narracji i prezentowania ciekawostek to drugie.

      Lubię

  2. Łoł – boski wpis a rzeczony Janda zostanie być może wrogiem nr 1 Ludzkości. Przypominam sobie takie akcje bułgarsko-komunistycznych służb specjalnych podających kuleczki z wolno działającą trucizną pchnięciami szpica parasola. Nie tak dawno „nieznani sprawcy” podali polon Litwinience. Za kilka lat zawiedziona miłość poda niewiernemu partnerowi ukradkiem szczepionkę przeciwko hormonom – dajmy na to testosteronowi. Efekt ujawni się po pewnym czasie, nijak nie da się udowodnić sprawstwa, zostanie „płacz i zgrzytanie zębów”.

    A poważny komentarz: Osiągnięcia zespołu Jandy w zakresie immunologii są szokujące, ale nie wiem, czy to akurat obiecująca droga „walki z otyłością”. Rzecz w tym, iż grelina powiada wiele innych funkcji, na przykład aktywująca wydzielania hormonu wzrostu, bez którego stosunek tłuszczowej do beztłuszczowej masy ciała też jest zaburzony. Druga – to wpływ na męskie gonady- bez testosteronu też długo nie pociągniemy. To przykłady pierwsze z brzegu, pojawia się analogia do neuroprzekaźników, z którymi przecież hormony są spokrewnione ewolucyjnie.

    W leczeniu chorób niezwiązanych z układem dokrewnym poprzez interwencję hormonalną najbardziej spektakularne efekty jak dotąd osiągnięto nie poprzez „obniżanie” poziomu takiego czy innego hormonu (do czego sprowadza się pomysł Jandy), ale poprzez blokowanie swoistych narządowo receptorów. Dzięki temu na przykład mamy leki p/astmatyczne (rozszerzające oskrzela) z grupy agonistów oskrzelowych receptorów katecholamin typu beta-2, a równocześnie leki kardiologiczne z grupy antagonistów sercowego receptora beta-1.

    Nie umniejsza to oczywiście doniosłości prac zespołu Jandy – udowodnienie możliwości otrzymania funkcjonującej szczepionki przeciwko naturalnym składowym szlaków sygnalizacyjnych to osiągnięcie o pierwszorzędnym znaczeniu.

    Lubię

    1. W kwestii twoich jak najbardziej słusznych wątpliwości, pozwolę sobie zacytować:

      Clarifying these and potential unintended effects of active vaccines on additional actions of ghrelin (42, 43) will help define the therapeutic potential of N-terminal inclusive ghrelin hapten vaccines to control body weight.

      Lubię

  3. Zawszeć to jakaś nadzieja dla tych, którym dieta i ćwiczenia nie pomagają lub kosztują zbyt wiele. Za to względem anoreksji może to być całkiem nowa sprawa, w miejsce mało skutecznej psychoterapii.

    Lubię

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s