Jak badać i jak nie badać chorób psychicznych

Dzisiejszy wpis zainspirowało pismo Journal of Psychiatric Research oraz wpis na blogu Neuroskeptic znanego ze sceptycznego podejścia do szemranych wyników.

Neuroskeptic opisuje publikację, która w piśmie pojawiła się we wrześniu ubiegłego roku. W pracy tej grupa badaczy ze Szwecji pokazała, że obniżona reakcja skórno-galwaniczna (ang. electrodermal hyporeactivity) jest skorelowana z tendencją do popełnienia samobójstwa. Autorzy dodają, że pomiar reakcji skórno-galwanicznej jest wysoce czułą i specyficzną metodą pozwalającą na określenie, czy dana osoba popełni samobójstwo.

Neuroskeptic przyczepił się tutaj do zastosowanych wskaźników: autorzy bowiem mierzyli czułość i coś, co nazwali „surową specyficznością”. Fraza ta jest nieznana nauce; niewiadomo, co dokładnie miałaby oznaczać, ponieważ nikt inny w historii świata jej po prostu wcześniej nie użył. Czułość i specyficzność to dwie miary, które pozwalają określić, jak dobra jest dana metoda. Czułość odpowiada liczbie pomiarów prawdziwych, specyficzność mówi, ile pomiarów jest nieprawdziwe. Jeśli obie te właściwości mają wysoką wartość, wówczas możemy powiedzieć, że dana metoda jest bardzo dokładna. „Specyficzność surowa”… No właśnie, tutaj nie wiadomo.

Neuroskeptic pastwi się nad autorami nieco bardziej; w detale wdawał się nie będę, zachęcam tylko do rzucenia okiem na jego wpis. Wystarczy jednak zwrócić uwagę na to, że po ukazaniu się pracy, czasopismo otrzymało listy od oburzonych czytelników wytykających autorom ten szkolny błąd – czy też może nie błąd, ale urągającą trochę zdrowemu rozsądkowi oraz naszej wiedzy na temat statystyki i metod analitycznych strategię wyprowadzana czytelników na manowce poprzez wprowadzanie własnych wskaźników w miejsce już istniejących tylko po to, żeby można było powiedzieć, że metoda jest dokładna (spoiler: nie jest).

Mnie w pracy w oczy rzuciło się kilka innych punktów. Praca bowiem jest meta-analizą, to znaczy analizuje wyniki innych badań w poszukiwaniu nieodkrytych dotąd zależności. W meta-analizie uwzględniono blisko 800 pacjentów, z których 120 popełniło samobójstwo. Autorzy opisują, jak wygląda – i zmienia się – reakcja skórno-galwaniczna u osób cierpiących na chorobę bipolarną, jak zależy od stopnia zaawansowania stanu depresyjnego, płci oraz wieku. I konkludują, że reakcja obniżona jest wskaźnikiem potencjalnych nastrojów samobójczych u osób z depresją.

Duże znaczenie dla poprawności tej meta-analizy będzie miało to, jak prowadzone były poszczególne badania uwzględnione w meta-analizie, jakie były kryteria uwzględnienia/wykluczenia indywidualnych badań, jak prowadzone były pomiary, jak monitorowani pacjenci itd.

Dodatkowo warto dodać, że badanie jest retrospektywne. Nie próbowano testować tej metody na żyjących pacjentach. Z jednej strony można to zrozumieć: trudno przecież oczekiwać, że badacze będą mierzyć reakcję skórno-galwaniczną u chorych mentalnie pacjentów, a następnie czekać, aż któryś z nich popełni samobójstwo. Czyż nie? Otóż właśnie nie: dokładnie tego oczekiwać powinniśmy.

Badania retrospektywne, bez dodatkowego potwierdzenia w grupie prospektywnej albo próby rozwikłania molekularnego mechanizmu leżącego u podstaw korelacji, nie ma praktycznie żadnej wartości. Bo skorelować retrospektywnie można prawie wszystko ze wszystkim, jak pokazuje krążąca w ostatnich tygodniach po internecie strona  służąca do odkrywania niespodziewanych korelacji. Konia z rzędem temu, kto potrafi wyjaśnić poniższy związek pomiędzy wydatkami Stanów Zjednoczonych na naukę i technologię a wskaźnikiem samobójstw poprzez powieszenie lub uduszenie.

nietypowa korelacja
Ze strony Tylera Vigena, Spurious Correlations.

Pomijając zatem podejrzaną metodologię, samo badanie nie mówi nam tak naprawdę wiele na temat tego, dlaczego określona reakcja skórno-galwaniczna miałaby być dobrym wskaźnikiem samobójczych tendencji. A sam fakt, że wiele osób w depresji podejmuje próby samobójcze, sam w sobie nie jest raczej zaskoczeniem. Wydaje mi się zatem, że autorzy próbowali pokazać zbyt wiele, jeśli uwzględni się naturalne ograniczenia ich meta-analizy.

I tutaj skontrastować chciałem to badanie z innym, które ukazało się w ubiegłym miesiącu w Genome Biology. W tym badaniu z kolei badacze przyjrzeli się 50 parom jednojajowych bliźniąt różniących się stanem mentalnym: jedno z bliźniąt w każdej parze cierpiało bowiem na depresję.

Tutaj, na marginesie, warto dodać, że badanie bliźniąt jednojajowych różniących się jakąś cechą, jest obecnie bardzo popularnym podejściem w badaniach poszukujących pozagenetycznych przyczyn tych różnic (ponieważ, oczywiście, bliźnięta jednojajowe są genetycznie identyczne). Klasycznie w takich badaniach sprawdza się na przykład różnice w metylacji DNA. Metylacja DNA to modyfikacja naszego materiału genetycznego polegająca na dodaniu reszty metylowej do jednej z zasad azotowych, cytozyny. Chociaż modyfikacja ta nie zmienia oczywiście samej sekwencji DNA, to może ona regulować, jak ta sekwencja jest odczytywana przez komórki. Nadmierna metylacja promotora genu (to jest fragment DNA tuż przed genem, który rozpoznawany jest przez enzymy odczytujące DNA – promotor jest dla enzymu sygnałem, że zaczyna się gen) w niektórych chorobach, takich jak nowotwory, prowadzi do jego wyciszenia.

Proces metylacji DNA dopiero poznajemy i nie do końca wiemy, skąd się biorą różnice w metylacji u osób z tym samym DNA. Jednak okazuje się, że właśnie te różnice w metylacji bardzo często mogą tłumaczyć różnice fenotypowe: takie jak na przykład występowanie u jednego z bliźniąt jakiejś choroby, albo to, że jedno z bliźniąt jest grubsze, wyższe, bardziej podatne na alergie itp.

Wracając do publikacji w Genome Biology: autorzy przyjrzeli się różnicom w metylacji DNA u 50 pat bliźniąt i odkryli, że u bliźniąt z depresją odmiennie zmetylowany był gen o mało poetyckiej nazwie ZBTBT20. O genie tym wiadomo, że ma związek z budową hippokampu. No i możnaby tutaj ogłosić: ZBTBT20 odpowiada za depresję! Huzzah! I mielibyśmy kolejną publikację w stylu tej z Journal of Psychiatric Research.

Tutaj jednak autorzy po pierwsze, porównali wyniki badania metylacji z ekspresją genów: okazało się, że ZBTB20 ma dość nietypowy profil ekspresji w hipokampie (ekspresję tego genu zbadano w blisko 1000 próbkach post-mortem). Wyniki te zostały też potwierdzone z niezależnej grupie złożonej z prawie 1000 niespokrewnionych osób. Badacze przeprowadzili też kilka analiz, aby wykluczyć, że czynnikiem, który wywoływał te różnice, były podawane pacjentom a depresji antydepresanty.

Ale wielu sceptyków nawet to nie przekona – mnie zresztą nie przekonuje. Wyraźny jest bowiem brak potwierdzenia mechanizmu, brak funkcjonalnych eksperymentów (które zresztą byłyby dość ciężkie do wykonania na ludziach). Wynik wciąż zatem pozostaje korelacją. Bardzo silną, ale jednak. Autorzy jednak nie czynią z tego sekretu: po imieniu mówią tutaj o asocjacji, a artykuł kończą długą sekcją dyskutującą ograniczenia badania. I tak powinno się to robić: mówiąc wprost, co odkryto, a czego nie odkryto i dlaczego. A prawdziwość tego związku pomiędzy ZBTBT20 może zostać potwierdzona w dalszych badaniach. Jeśli zostanie, to może się okazać, że gen ten jest dobrym, a nie wykorzystanym dotąd potencjalnym celem leków przeciwdepresyjnych. Może się też okazać, że związek jest, ale nieoczywisty, albo znacznie bardziej skomplikowany – i wówczas być może przynajmniej zbliżymy się o krok bliżej do zrozumienia biologii depresji, jeśli nie do lepszego jej leczenia.

Literatura:

1. Thorell LH, Wolfersdorf M, Straub R, Steyer J, Hodgkinson S, Kaschka WP, & Jandl M (2013). Electrodermal hyporeactivity as a trait marker for suicidal propensity in uni- and bipolar depression. Journal of psychiatric research, 47 (12), 1925-31 PMID: 24050778

2. Davies MN, Krause L, Bell JT, Gao F, Ward KJ, Wu H, Lu H, Liu Y, Tsai PC, Collier DA, Murphy T, Dempster E, Mill J, Battle A, Mostafavi S, Zhu X, Henders A, Byrne E, Wray NR, Martin NG, Spector TD, & Wang J (2014). Hypermethylation in the ZBTB20 gene is associated with major depressive disorder. Genome biology, 15 (4) PMID: 24694013

Reklamy

3 Comments

  1. Czuję się w obowiązku zauważyć, iż podane we wstępie definicje czułości oraz specyficzności są cokolwiek uproszczone. Dokładnie rzecz ujmując, czułość odpowiada liczbie pomiarów z wynikiem pozytywnym odniesionej do liczby wszystkich uczestników badania posiadających badaną cechę. Specyficzność odnosi liczbę pomiarów z wynikiem negatywnym do liczby wszystkich uczestników badania, u których badana cecha nie występuje. Są to więc miary standaryzowane, przyjmujące wartości od 0 do 1, często wyrażane w procentach. Można o nich myśleć jak o prawdopodobieństwie (zwłaszcza że, w gruncie rzeczy, one wyrażają prawdopodobieństwo).

    Polubienie

  2. To wszystko jest bardzo skomplikowane… A trzeba zacząć od tego, że psychiatrzy bardzo potrzebują rzetelnego i trafnego narzędzia do oceny ryzyka samobójstwa u swoich pacjentów. Dlaczego? Na to pytanie może odpowiedzieć tylko ktoś, kto rozumie, co to znaczy brać na siebie odpowiedzialność za czyjeś życie i zdrowie. Dlatego nikomu nie można mieć za złe, że poszukuje obiektywnego wskaźnika ryzyka samobójstwa u pacjentów psychiatrycznych, i że chwyta się ku temu różnych sposobów. Jak znacie jakieś lepsze, to dajcie znać! ;)
    A poza tym, co to jest „choroba psychiatryczna”?

    Polubienie

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj / Zmień )

Zdjęcie na Facebooku

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj / Zmień )

Zdjęcie na Google+

Komentujesz korzystając z konta Google+. Wyloguj / Zmień )

Connecting to %s