Grzybiczny kontratak

E.coli - Courtesy Eric Erbe and Christopher Pooley (USDA ARS)

W ostatnim roku na blogu dość często przewijał się problem coraz to i większej oporności mikrobów na antybiotyki oraz tego, że z tym fenomenem radzimy sobie coraz gorzej. W maju pisałem o raporcie WHO na temat oporności mikroorganizmów, który podkreślał coraz częstsze pojawianie się bardzo podłych bakterii – takich jak Klebsiella pneumoniae – opornych na karbapanemy, czyli najskuteczniejsze obecnie antybiotyki, które zazwyczaj stanowią naszą ostatnią linię obrony.

Rok temu Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych opublikowało podobny raport dotyczący potencjalnych nowych leków przeciw bakteriom Gram ujemnym. Towarzystwo zwracało wówczas uwagę, że na różnych etapach prób klinicznych znajduje się zaledwie siedem nowych leków – aby być pewnym tego, że wciąż mamy i będziemy mieć czym walczyć z mikrobami, takich nowych potencjalnych leków powinno być znacznie, znacznie więcej.

Dlatego właśnie z wielkim entuzjazmem pod koniec 2013 roku opisywałem odkrycie nowego leku na gruźlicę, romantycznie nazwanego Q203. Dlatego też pojawia się coraz więcej międzypaństwowych inicjatyw badawczych, których celem jest walka z antybiotykową opornością – takich jak projekty TRANSLOCATION, COMBATE oraz rozpoczęty wcześniej w tym roku ENABLE (wszystkie są efektem europejskiej kampanii New Drugs for Bad Bugs, ND4BB).

I dlatego właśnie wielkim echem w mediach odbija się dzisiejsza publikacja w tygodniku Nature: grupa badaczy kanadyjskich opisuje w niej nowoodkryty związek pochodzenia grzybiczego, aspergillomarasminę A (oficjalnej polskiej nazwy chyba jeszcze nie ma), która jest inhibitorem enzymów NDM-1 oraz MBL.

Czemu ta jej właściwość jest tak ważna? Enzym NDM-1 (z ang. New Delhi metallo-beta-lactamase) należy, jak nazwa wskazuje, do grupy beta-laktamaz, czyli enzymów odpowiedzialnych z rozkład beta-laktamów. Do tej ostatniej grupy związków należą zaś właśnie karbapanemy. Enzym znany jest od niedawna – po raz pierwszy udało się go wyizolować w New Delhi sześć lat temu, od tamtej jednak pory znaleziono go u kolejnych pacjentów na terenie Europy, obu Ameryk oraz Azji.

Widać jednak wyraźnie, jak znakomitym wytrychem jest on dla bakterii poszukujących klucza do pokonania karbapanemów. Trzeba tu też dodać, że bakterie genami wymieniają się inaczej niż organizmy wyższe: wykorzystują proces nazywany horyzontalnym transferem genów. U organizmów wyższych geny mogą rozprzestrzeniać się w populacji tylko na skutek rozmnażania płciowego. Dzięki horyzontalnemu transferowi genów bakterie mogą przekazywać materiał genetyczny swoim rówieśnikom: gen zatem rozprzestrzenia się znacznie szybciej, bo jego przekaz nie jest uzależniony od podziału bakterii.

Dodatkowym problemem jest też to, że horyzontalny transfer genów nie jest ograniczony do bakterii tego samego gatunku: geny mogą być przekazywane pomiędzy różnymi szczepami, a nawet gatunkami, co oznacza, że NDM-1 prędzej czy później trafi do wszystkich bakterii. Na chwilę obecną, kilka zaledwie lat od zidentyfikowania enzymu, znaleźliśmy go nie tylko w Klebsielli, ale także E.coli, P.aeruginosa, Acetinobacter spp.

W strukturę NDM-1 wbudowany jest jon cynku, który jest głównym winowajcą antybiotykobójczego działania tego białka: jego interakcja z wodą prowadzi ostatecznie do zniszczenia beta-laktamowego pierścienia. Tu na scenę wkracza wreszcie aspergillomarasmina A (AMA). AMA wiąże się z jonem cynku, blokując antybiotykobójcze działanie NDM-1.

Ilustracja działania NDM-1 oraz jego blokady przez AMA. /Przedruk za zgodą Macmillan Publishers Ltd.: Meziane-Cherif & Courvalin, Nature 510, 477–478 (C) 2014
Ilustracja działania NDM-1 oraz jego blokady przez AMA. /Przedruk za zgodą Macmillan Publishers Ltd.: Meziane-Cherif & Courvalin, Nature 510, 477–478 (C) 2014

Podobnie jak w przypadku Q203, odkrycie AMA było wynikiem żmudnej pracy – przesiewowego badania około pół tysiąca ekstraktów naturalnych w poszukiwaniu cząsteczek, które odnawiały czułość bakterii na leki. W tej olbrzymiej kolekcji tylko jedna cząsteczka dała obiecujący rezultat – była to właśnie AMA. Wyniki badań na myszach pokazują, że AMA hamuje działanie NDM-1 nie tylko w kulturach komórkowych, ale także w żywych organizmach.

Poszukiwanie Q203 rozpoczęło się od przesiania biblioteki ponad 100 tysięcy syntetycznych związków. Poszukiwanie AMA rozpoczęło się od przesiania około pół tysiąca naturalnych ekstraktów. O ile w przypadku Q203, ostateczny produkt jest wynikiem uważnej optymalizacji struktury chemicznej, w przypadku AMA mówić można o dużym szczęściu: w morzu możliwości znaleziono bowiem zaledwie jeden obiecujący związek.

Nie powinniśmy jednak mieć wątpliwości, że przesiewowe badania produktów naturalnych w poszukiwaniu nowych związków, które mogą pomóc nam walczyć z lekoopornością bakterii, są strategią znakomitą. Mnogość związków istniejących w przyrodzie, których nie potrafimy sami wyprodukować, gdyż ich struktura jest po prostu zbyt skomplikowana, jest niewyobrażalna. Wiele z tych związków jest też skutkiem wyścigu zbrojeń pomiędzy roślinami i grzybami, a bakteriami, które dokuczają im tak samo, jak nam. Innymi słowy, mamy dostęp do całego arsenału, musimy się tylko nauczyć, jak znaleźć w nim właściwą broń.

Literatura:

ResearchBlogging.org1. King, A., Reid-Yu, S., Wang, W., King, D., De Pascale, G., Strynadka, N., Walsh, T., Coombes, B., & Wright, G. (2014). Aspergillomarasmine A overcomes metallo-β-lactamase antibiotic resistance Nature, 510 (7506), 503-506 DOI: 10.1038/nature13445

2. Meziane-Cherif, D., & Courvalin, P. (2014). Antibiotic resistance: To the rescue of old drugs Nature, 510 (7506), 477-478 DOI: 10.1038/510477a

3. Hudson, C., Bent, Z., Meagher, R., & Williams, K. (2014). Resistance Determinants and Mobile Genetic Elements of an NDM-1-Encoding Klebsiella pneumoniae Strain PLoS ONE, 9 (6) DOI: 10.1371/journal.pone.0099209

4. Green, V., Verma, A., Owens, R., Phillips, S., & Carr, S. (2011). Structure of New Delhi metallo-β-lactamase 1 (NDM-1) Acta Crystallographica Section F Structural Biology and Crystallization Communications, 67 (10), 1160-1164 DOI: 10.1107/S1744309111029654

3 Comments

  1. A ja pozwolę sobie zwrócić uwagę na inny aspekt tekstu Rafała – jak uproszczonym schematem myślenia posługują się internetowe krynice wiedzy.

    No przecież cynk jest „dobry” na odporność, należy jeść preparaty cynku, aby nie chorować. Jesteś chorowity – zażyj Rutinoscorbin Plus (ten z cynkiem). Jak nie piszesz na blogu o braku mikroelementów i konieczności ich konsumpcji – jesteś niedouczony.

    Otrzymuję około 10 maili dziennie oburzonych czytelników sugerujących dokształcenie się , gdyż w moich tekstach nie ma o tym, że choroby wywołane są brakiem cynku i magnezu (na forach krynicy wiedzy, jaką jest Gazeta Wyborcza skomentowano moją skromną osobę „Ten Wacek to chyba spał na studiach” i był to najłagodniejszy komplement).

    A tu masz – cynk w NDM1 powoduje oporność bakterii, a naturalne produkty antybakteryjne celują właśnie w ten cynk.

    Lubię

  2. Nie zgodzę się, że horyzontalny transfer genów istnieje tylko u bakterii. U Archea ma się dobrze, za to u Eucaryota zdarza się rzadko , ale też się zdarza- najzabawniejszy przykład to gen BovB (opisany tutaj: doi:10.1073/pnas.1205856110 ).

    Co do antybiotykooporności, to jest to naprawdę problem codzienny w każdym szpitalu. Jeden pacjent z bakcylem z KPC budził ostatnio grozę na kilku oddziałach dwóch dużych szpitali, gdzie po prostu nie chcieli go przyjąć, żeby przypadkiem nie poroznosił oporności na karbapenemy. W sytuacji, gdy bez wankomycyny sypie się cała antybiotykoterapia na internach (bo nic innego nie działa na szczepy szpitalne), samo wspomnienie o MBL, KPC albo NDM1 budzi grozę…

    Lubię

    1. Podejrzewałem, że ktoś się oburzy na ten tekst o HTG tylko u bakterii ;) Ale nie chciałem się za bardzo zagłębiać w temat, żeby nie rozcieńczyć notki, która tak naprawdę jest o czym innym. Starałem się ograniczyć szkody pisząc o roznoszeniu genów w obrębie populacji – mając na myśli, że bezpośrednio pomiędzy osobnikami tego samego gatunku. HTG jest bowiem najprawdopodobniej obecny u organizmów wyższych, ale najczęściej dochodzi do niego poprzez przekazanie genu z bakterii czy innego prokarionta.

      Dzięki za przykład BovB, nie widziałem wcześniej badań opisujących taki transfer poprzez bardziej skomplikowane organizmy (prawdopodobnie po prostu dlatego, że a. zdarza się to rzadko i b. nie jest wcale łatwo wykazać istnienie tego procesu eksperymentalnie).

      Lubię

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s