Mikrobiom otyłości revisited

fat_mouse

Zaledwie półtora miesiąca temu popełniłem notkę dotyczącą związku pomiędzy mikrobiomem naszego układu pokarmowego – czyli składem bakteryjnej flory jelitowej – a otyłością. Tamten wpis zainspirowany był pracą, w której opisywano badanie wykorzystujące modyfikowaną genetycznie bakterię E.coli jako narzędzie do kontroli otyłości u myszy (poprzez kontrolę ich apetytu). Przy okazji wspomniałem o badaniach nowojorskiego mikrobiologa, Martina Blasera, który kilka lat temu opublikował wyniki pokazujące, jak na mysi jelitowy mikrobiom wpływa stosowanie antybiotyków.

Blaser jest głośnym zwolennikiem teorii – niekoniecznie podzielanej przez innych świetnych badaczy pracujących w tym temacie – mówiącej, że stosowanie antybiotyków może być ściśle związane z otyłością, a także z chorobami cywilizacyjnymi różnego typu, które się najczęściej z otyłością kojarzy (np. cukrzycą).

We czwartek prestiżowy (niektórzy mówią „luksusowy”) tygodnik Cell  opublikował najnowsze wyniki badań Blasera. Wyniki te zaś są niezwykle ciekawe i dostarczają dalszego wsparcia dla jego teorii. Jako wstępny dysklejmer dodam jednak od razu, że oczywiście na tym etapie są to wciąż badania prowadzone jedynie na myszach.

Wcześniejsze leczenie = grubsze myszy

Grupa Blasera, jak wspomniałem, opublikowała już kilka lat temu wyniki badań na myszach, które pokazały, że podawanie młodocianym zwierzętom małych dawek penicyliny (ang. low dose penicillin, LPD), chlorotetracykliny lub wankomycyny prowadzi do ich większej otyłości na późniejszych etapach życia. Teraz badacze postawili zatem pytanie: czy jeśli ekspozycja na antybiotyki ma miejsce jeszcze wcześniej, to efekt ten będzie silniejszy? Nie jestem do końca przekonany, czy istnieją przesłanki do takiego właśnie rozumowania, no ale taką właśnie hipotezę postanowił sprawdzić Martin Blaser.

Myszom LPD podawano już po odstawieniu od piersi; w drugiej grupie badano zaś myszy, których mamy wystawione były na działanie antybiotyku tuż przed porodem, oraz którym antybiotyk podawano w okresie karmienia piersią. Założenie tutaj było następujące: ponieważ wczesną florę bakteryjną jelit myszy dziedziczą od matki, podawanie matkom antybiotyku w czasie ciąży powodować będzie, że jelitowy mikrobiom młodych myszy będzie zmodyfikowany już od urodzenia.

Okazało się, że to, kiedy zwierzęta wystawiono na działanie antybiotyków, miało mniejsze znaczenie wśród samców. Niezależnie od tego, kiedy z antybiotykiem zetknęły się po raz pierwszy, wszystkie samice miały zwiększoną gęstość kości. Jeśli jednak kontakt z antybiotykami samice miały już w łonie matki oraz tuż po porodzie, prowadziło to do znacznego wzrostu masy ciała, a także znacząco zwiększonej ekspresji genów uwikłanych w szlaki metaboliczne prowadzące do rozrostu tkanki tłuszczowej. Myszy, którym antybiotyki podawano już po odstawieniu od piersi, miały w porównaniu znacznie obniżony poziom genów odpowiedzialnych za syntezę kwasów tłuszczowych oraz metabolizm cholesterolu.

fat_mouse
Taka sobie mysz – ni chuda, ni gruba.

Mikrobiomowa odpowiedź

Badacze prześledzili też zmiany w mikrobiomie myszy przez okres do 30 tygodni po urodzeniu. I popełnili pewne ciekawe obserwacje. Po pierwsze, bakterie z rodzaju Lactobacillus, których zazwyczaj w jelitach nowonarodzonych ssaków jest dużo – i nie bez powodu, gdyż bakterie te odpowiedzialne są za rozkład laktozy – u myszy wystawionych na działanie antybiotyków było znacznie, znacznie mniej. Obniżona była też ilość innych rodzajów bakterii. Po drugie, pomimo tego efektu na niektóre rodzaje bakterii, podawanie niskich dawek penicyliny prowadziło jednak do ogólnego wzrostu różnorodności flory bakteryjnej!

Autorzy sprawdzili też, jak obecność antybiotyku wpływa na myszy, którym podawano dietę o zwiększonej zawartości tłuszczów. Tutaj wyniki były raczej bez zaskoczenia: myszy, którym podawano LPD, tyły (zgodnie z wcześniejszymi obserwacjami); myszy, którym podawano dietę wysokotłuszczową, także były; najbardziej jednak tyły myszy, którym podawano i jedno i drugie.

Badacze wykonali jeszcze serię eksperymentów, których większość tutaj jednak pominę. Jednym z najciekawszych było jednak ostatnie doświadczenie, które opisują: postanowili mianowicie sprawdzić, czy obserwowane zmiany w składzie mikrobiomu utrzymywałyby się, gdyby ze środowiska wyeliminować czynnik selekcyjny – czyli antybiotyk. To jest oczywiście dość ciężkie do wykonania w przypadku myszy karmionych od małego (żeby nie powiedzieć – od płodu) antybiotykami. Aby obejść ten problem od myszy wystawionych na działanie antybiotyku pobrano próbki flory bakteryjnej z jelita ślepego i przetransferowano je do myszy, które nie posiadały żadnej flory bakteryjnej.

Okazało się, że chociaż tak „zarażone” myszy miały florę bakteryjną o składzie wyraźnie przypominającym ten u myszy-dawcy, to jednak nie miało to wpływu na przyrost masy ciała. Dodatkowo, bakterie, których ilość była obniżona u myszy wystawionych na antybiotyki, u myszy biorców powracały do swojego normalnego poziomu.

Daleko idące wnioski

Otóż daleko idące wnioski nasuwają się same: nie powinniśmy niemowląt faszerować antybiotykami, bo będą grube. Tak przynajmniej twierdzą autorzy, a na dodatkowe potwierdzenie swoich teorii cytują kilka nieodległych prac epidemiologicznych. Należy jednak pamiętać tutaj o co najmniej kilku ważnych punktach.

Po pierwsze, niezależnie od tego, czy dzieci wystawione na antybiotyki w okresie niemowlęcym mogą mieć potem problemy z otyłością czy nie, musimy pamiętać, że dzieciom w tym wieku antybiotyków nie podaje się raczej lekką ręką. Jeśli więc takowe były im podawano, to prawdopodobnie oznacza, że ta odrobinę zwiększona otyłość to cena za uratowanie albo ich życia albo zdrowia przez komplikacjami jakiegoś znacznie bardziej paskudnego choróbska.

Po drugie, efekty obserwowane epidemiologicznie, chociaż statystycznie znaczące, są raczej niewielkie. Otyłość nie jest, ponadto, chorobą wywołaną przez jeden czynnik: na jej wystąpienie składa się ich wiele. Obwinianie zatem nieco zmienionej flory jelitowej o otyłość jest bezcelowe i bezsensowne. W grę wchodzić będą też czynniki genetyczne, wychowanie, nawyki żywieniowe i gazylion innych składowych. Autorzy cytowanych prac epidemiologicznych argumentują co prawda, że właśnie przez to, że czynników jest tak wiele, niewielkie zmiany w BMI dzieci wystawionych na antybiotyki wcześnie mogą mieć jednak ogromne znaczenie. Ten argument można jednak także przetłumaczyć opacznie – to że zmiany są niewielkie może równie dobrze oznaczać, że ich wpływ będzie niewielki. I dopóki ktoś nie wykaże związku przyczynowo-skutkowego, nikt z nas nie stanie są tutaj mądrzejszy.

Najważniejszym jednak punktem jest jednak zapewne też, że było nie było badanie prowadzono jednak na myszach. Myszy są świetnym modelem do badań biomedycznych. Pod warunkiem jednak, że pamiętamy o ograniczeniach tego modelu.

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s