Masz raka? Masz pecha. Albo nie.

Zaledwie w zeszłym miesiącu pisałem o pracy sprawdzającej rzetelność notek prasowych oraz artykułów na nich opartych. I nie trzeba było wcale długo czekać, aby moje słowa przestrogi – że dziennikarze nie powinni polegać tylko na notkach prasowych, bo te często wyolbrzymiają lub przeinaczają znaczenie wyników naukowych – nie zostały w ogóle wzięte pod uwagę.

Wczoraj magazyn Science opublikował pracę dwóch badaczy, Cristiana Tomasetti oraz wybitnego genetyka i onkologa Berta Vogesteina, w której próbowali oni odpowiedzieć na pytanie, jak zmienia się ryzyko zachorowania na raka różnych tkanek w zależności od liczby podziałów komórek macierzystych w tych tkankach. Pracy towarzyszy wpis na blogu pisma pod dźwięcznym tytułem „Prosta matematyka wyjaśnia dlaczego możesz (lub nie) zachorować na raka”. Konkluzja tego wpisu jest taka, jak tytuł notki prasowej Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa, z którego pochodzą autorzy: że najważniejszą rolę w zachorowaniu na raka odgrywa pech.

Przy takim przesłaniu nie ma się co dziwić, że temat podchwyciły momentalnie media zagraniczne, ale także i polskie: serwis rmf24, serwis PolskaTimes.pl, dziennik.pl, naTemat oraz w Newsweeku. W innych dziennikach czy tygodnikach jeszcze wzmianki nie znalazłem, ale też i polskie gazety z reguły publikują z dziennym opóźnieniem, bo trzeba w końcu dać redaktorom czas, żeby wypichcić ten nonsens. Te jednak serwisy, które już przedrukowały informację, zrobiły to w taki sposób, że witki mi opadły (mam wrażenie, że red. Baliszewski z naTematu ostatni raz z biologią to się widział w podstawówce. Po przeczytaniu jego tekstu apeluję: redaktorze, niechże pan tematy biologiczne i zdrowotne zostawi na przyszłość innym!).

A przecież też nawet nie do końca to przecież ich wina, że autorzy artykułów prasowych najwyraźniej nie rzucili nawet okiem na abstrakt oryginalnej pracy (rozumiem, że nie na całą, bo siedzi za paywallem, chociaż wysłanie szybkiego maila do oficera prasowego w Johnsie Hopkinsie z prośbą o kopię naprawdę nie zajmuje aż tyle czasu). Ani nie ich wina, że doniesienia prasy zagranicznej, na której się bazowali, też pitoliły trzy po trzy.

O co zatem chodzi?

Odkrycie stulecia: bo masz pecha

W zasadzie nawet bez czytania oryginalnej pracy można się złapać za głowę. No bo co to jest za doniesienie: masz raka, bo masz pecha? Nie jest to doniesienie naukowe – jest to stwierdzenie oczywistej oczywistości dotyczącej praktycznie każdej okoliczności życiowej. Masz grypę? Masz pecha, że złapałeś/aś wirusa w momencie, gdy twój system immunologiczny ledwo zipiał po ostatnim przeziębieniu. Masz połamane w wypadku samochodowym wszystkie kości? Masz pecha, że przekroczyłeś/aś prędkość o ten jeden kilometr na godzinę, przez co znalazłeś/aś się w złym miejscu o złym czasie. Masz pałę z egzaminu? Masz pecha, że nie podeszły ci pytania.

Życie jednak to nie jest litania sytuacji, w których mieliśmy (lub nie) pecha. To raczej litania sytuacji, w których określony wynik był wypadkową prawdopodobieństwa nałożenia się na siebie okoliczności, które ten wynik mogą dać. I nauka jest najlepszym przykładem tego, że nie ma czegoś takiego jak pech. Jest tylko prawdopodobieństwo.

Niemniej jednak to tylko wstępna dygresja filozoficzna. Przejdźmy do tematu pracy.

Nowotwory są chorobami o bardzo złożonej etiologii, która jednak sprowadza się najczęściej do tego, czy suma wszystkich mutacji w komórce – niezależnie od tego, co było przyczyną tej mutacji – jest wystarczająco duża, by wprowadzić komórkę w stan patologicznej deregulacji.

A przyczyny mutacji mogą być rzeczywiście bardzo różne: ich występowanie może zależeć na przykład od czynników dziedzicznych, czy też czynników zewnętrznych takich jak ekspozycja na światło (nowotwory skóry) czy dym papierosowy (nowotwory płuc). Wiele mutacji jednak dzieje się tak po prostu, bez żadnej zdefiniowanej lepiej przyczyny. Wiele mutacji wydarza się przy okazji podziałów komórkowych, zachodzących przecież w naszym ciele cały czas.

Ten proces pojawiania się mutacji – których nie wyłapują mechanizmy naprawcze obecne w naszym organizmie – jest losowy, stochastyczny. Co oznacza, że nie jesteśmy w stanie przewidzieć, czy i kiedy się wydarzy. Stochastyczność procesów biologicznych na poziomie komórkowym jest fenomenem bardzo skomplikowanym, tak matematycznie jak i biologicznie. Ale to właśnie ten fenomen został w prasie uproszczony do stwierdzenie, że raka mamy, bo mamy pecha.

Wariacja ryzyka nie sprzedaje się tak dobrze jak pech

Praca Tomasettiego i Vogelsteina po przeczytaniu wydaje mi się dość elegancka (1). Jej inspiracją były rozważania na temat tego, jaki jest wkład różnych czynników do całościowego ryzyka wystąpienia nowotworu. Mutacje pojawiające się w czasie podziału komórkowego – nazywam je dalej losowymi, chociaż nie jest to ścisłe określenie (wszystkie mutacje są losowe) – są najczęściej w takich rozważaniach wrzucane do jednego wora z czynnikami zewnętrznymi: paleniem papierochów, niestosowaniem kremu z filtrem w czasie opalania, nadużywaniem alkoholu, zarażeniami różnymi karcynogennymi wirusami. W istocie jednak nie powinny być, bo po prostu nie są czynnikiem zewnętrznym. W dodatku aby zrozumieć, jaki wkład mają te pozostałe czynniki, musimy najpierw zrozumieć, jaki wkład mają właśnie mutacje losowe.

Autorzy rozpoczęli od spekulacji, że wiele mutacji leżących u podstaw nowotworów to mutacje losowe. Ponieważ takie mutacji gromadzą się w czasie podziałów komórkowych, naturalnie więcej mutacji powinny mieć komórki, które przeszły przez większą liczbę podziałów. Badacze wyszukali dane na temat liczby podziałów komórek macierzystych w różnych tkankach w czasie życia oraz na temat ryzyka zapadnięcia na nowotwór tychże tkanek. I okazało się, że ryzyko koreluje znakomicie z liczbą podziałów – będących tutaj przybliżeniem liczby mutacji losowych (2).

Na podstawie współczynnika korelacji, który tutaj wyniósł 0.804, można wyliczyć, jaki procent różnic w ryzykach zapadnięcia na nowotwory różnych tkanek da się wytłumaczyć mutacjami losowymi. I okazuje się, że jest to 65% – czyli te magiczne dwie trzecie pojawiające się w doniesieniach prasowych. Czym jednak jest, a czym nie, te 65%?

No więc z całą pewnością nie oznacza to, że 2/3 chorych na raka, ma raka, bo ma pecha. Proporcja ta nie bierze pod uwagę liczb przypadków raka określonych rodzajów. Można więc mówić, że dla większości typów nowotworów największy wpływ mają mutacje losowe, a nie czynniki zewnętrzne, ale nie można zapominać o tym, że nowotwory, dla których rejestruje się najwięcej przypadków, to takie nowotwory, dla których znacznie, znacznie większy wpływ będą miały inne czynniki – np. nowotwory płuc (dym papierosowy), czy piersi (mutacje genów BRCA1/2, czyli czynnik dziedziczny). Innymi słowy, 65% jest tutaj wskaźnikiem jakościowym, ale nie ilościowym.

Lepiej zapobiegać niż leczyć?

Autorzy wykorzystali uzyskane wyniki, aby sklasyfikować 31 rodzajów nowotworów, które analizowali, do dwóch grup: deterministycznej (D), w której znalazły się nowotwory w pierwszej kolejności powodowane przez znane czynniki, oraz stochastycznej (R), w której znalazły się nowotwory powodowane przez mutacje losowe. Przynależność nowotworu do jednej z grup ma olbrzymie znaczenie dla tego, jak taki nowotwór można diagnozować.

Dla nowotworów z grupy D powinno się, mówią autorzy, skupić na prewencji. To znaczy: szczepić przeciw HPV, nie palić papierosów, itd. Tutaj obronę przed nowotworem zapewnić może odpowiedni lifestyle. Dla nowotworów z grupy R lifestyle ma mniejsze znaczenie (co nie znaczy, że nie ma żadnego!): tutaj zdrowotna opieka publiczna powinna skupić się na próbach wczesnego wykrywania nowotworu, ponieważ prewencja jest w zasadzie niemożliwa.

Varia

Kilka ciekawych obserwacji naokoło tej pracy:

1. Ćwierkacz rzucił się na pracę z właściwym sobie entuzjazmem. I ćwierkający badacze już zwrócili uwagę na ważny punkt: że ryzyko zapadnięcia na raka rośnie wraz ze wzrostem rozmiaru tkanki. Co jest raczej oczywiste, gdyż im większa tkanka, tym więcej będzie w niej dzielących się komórek macierzystych, akumulujących losowe mutacje. Czy coś to zmienia dla samej pracy? Na tym etapie nie jestem pewien.

2. Bert Vogestein opublikował tuż przed świętami drugą pracę z Tomasettim – oraz z kilkoma innymi autorami. W tej publikacji w PNAS przeanalizowali oni metodami modelowania matematycznego, ile mutacji przyczynowych (ang. driver mutations) musi się zakumulować w komórkach płuc lub jelita grubego, aby zaszedł proces nowotworzenia. I okazało się, że wystarczą trzy (słownie: TRZY!). Czyli bardzo, ale to bardzo niewiele. I szczerze powiedziawszy, jestem bardzo zaskoczony, że to praca w Science, a nie ta wcześniejsza publikacja, została podchwycona z zachwytem przez prasę.

3. Martin Nowak, który jest współautorem pracy w PNAS, opublikował w listopadzie tego roku inną bardzo interesującą pracę na temat mutacji występujących w nowotworach. Mianowicie, w obrębie każdego nowotworu występować będzie kilka (kilkanaście) różnych klonów charakteryzujących się różnymi kombinacjami mutacji. Łączy je to, że wszystkie mają dość mutacji, by zaszło do inicjacji procesu nowotworowego. Ale mutacje mogą być bardzo różne – w różnych genach, w różnych miejscach w jednym genie, w różnej ilości.

Duża jest szansa, że któryś z tych klonów będzie miał mutację, która uczyni go odpornym na precyzyjną terapię przeciwnowotworową (czyli taką terapię, która skierowana jest na określoną mutację). Przez co nawet jeśli początkowa terapia pozwala wybić większość z klonów, prędzej czy później dojść może do nawrotu – nawróci zaś właśnie ten klon, który posiadał mutację chroniącą go przed terapią. Nowak dokonał dość ponurego odkrycia: w guzach dużych na tyle, że da się je wykryć na rentgenie, znajduje się średnio co najmniej 10 klonów odpornych na terapię. Porównanie tego modelowania z danymi klinicznymi pokazało, że autorzy prawdopodobnie mają rację. I to dopiero jest wieść przygnębiająca: okazuje się, że być może nowe rodzaje terapii, które miały ulżyć wymęczonym radio- i chemioterapiami pacjentom, wcale nie są aż tak skuteczne. I w nowoczesnej onkologii wracamy do punktu wyjścia.

Na koniec chciałbym dodać jakiś optymistyczny akcent na nowy rok, czy też na koniec tego pesymistycznego wpisu, ale obawiam się, że taka już jest natura onkologii, że większość nowości w tej dziedzinie jest raczej z kategorii niewesołej (a w najlepszym wypadku neutralnej). Ale może następnym razem.

Przypisy:

Tutaj muszę zaznaczyć, jako dysklejmer, że internety już się zapiekliły i niektórzy zaczęli kwestionować poprawność analiz zawartych w publikacji. Nie jestem statystykiem ani matematykiem, więc wyjdę z podobnego założenia, z jakiego wychodzi póki co wielu innych komentatorów – że sama praca jest jednak poprawna.

Ryzyko koreluje z liczbą mutacji w zakresie pięciu rzędów wielkości na obu osiach. Jest to jeden aspekt, który mnie, jako nie-matematykowi, wydaje się nieco podejrzany. Ale zostawiam to do oceny fachowcom, którzy się z pewnością prędzej czy później wypowiedzą (ja nie potrafię niestety sprecyzowa, co mi się w tym nie podoba – jedynie czuję się nieswojo).