O tym, jak komórki naprawiają zniszczone DNA

1200px-DNA_methylation

Zacznijmy od najważniejszego: Nagroda Nobla z chemii za rok 2015 została przyznana trzem badaczom, Tomasowi Lindahlowi, Paulowi Modrichowi oraz Azizowi Sancarowi za „badania mechanizmów naprawy DNA”. Nagroda być może nie powędrowała do mojego ostatnio ulibionego odkrycia (CRISPR/Cas), ale została przyznana za odkrycia nie mniej – a może nawet bardziej – ważne.

Biorąc pod uwagę to, ile komórek jest w naszym ciele (biliony); to, że komórki ciągle się mnożą i umierają i że w zasadzie skład komórkowy naszego ciała pod koniec naszego życia jest zupełnie inny niż na jego początku; i wreszcie uwzględniając ile nukleotydów wchodzi w skład naszego genomu, można dość śmiało powiedzieć, że – statystycznie rzecz biorąc – w trakcie naszego życia niemal każdy nukleotyd musiał w którymś momencie ilec mutacji. Pomimo tego jednak jesteśmy w stanie przekazać z grubsza niezmienienioną informację genetyczna do kolejnych pokoleń. Co więcej, ta umiejętność jest podstawą życia na Ziemi!

Dzisiaj wiemy, że to, że jest to w ogóle możliwe, jest rezultatem obecności bardzo wydajnych mechanizmów naprawy DNA obecnych w naszych komórkach. Ich istnienie podejrzewano już na wczesnych etapach badań nad DNA – niedoceniany ojciec DNA, Oswald Avery, w latach pięćdziesiątych badał wpływ promieniowania UV nas komórki i odkrył, że zniszczenia powodowane UV ograniczone są głównie do DNA. Chociaż wielu badaczy dało radę zademonstrować, że ekstrakty bakteryjne są w stanie odwrócić wywołane UV zmiany – sugerując, że jest w nich obecna jakaś cząsteczka, najprawdopodobniej enzym, będąca w stanie naprawić DNA, to dopiero Aziz Sancar dał radę sklonować enzym odpowiedzialny za tę aktywność.

W swoich dalszych badaniach Sancar skupił się na badaniu mechanizmu naprawy DNA poprzez wycinanie nukleotydów (z ang. nucleotide excision repair, NER).

Mechanizm NER: Aziz Sancar jako pierwszy sklonował enzym biorący udział w tym szlaku.
Mechanizm NER: Aziz Sancar jako pierwszy sklonował enzym biorący udział w tym szlaku.

Badania Lindhala w latach siedemdziesiątych skupiły się na pokazaniu, że DNA, pod wpływem różnych czynników chemicznych, jest bardzo podatne na zniszczenia. Lindhala interesowało bardzo, w jaki sposób komórki są jednak w stanie naprawiać te zniszczenia. W pracy opublikowanej w 1974 roku w piśmie PNAS (której był jedynym autorem – dzisiaj takie prace w naukach biomedycznych to duża rzadkość) udało mu się zidentyfikować pierwszy enzym odpowiedzialny za naprawdę DNA w E.coli.

Lindhal pokazał, że enzym działał specyficznie na DNA, ale nie RNA, a także że szkielet DNA pozostawał w trakcie naprawy nienaruszony – tzn. że enzym modyfikował tylko resztę zasadową, w odróżnieniu od NER, w trakcie którego wycięciu podlega cały fragment nici DNA. Mechanizm opisany przez Lindhala nazywa się dzisiaj naprawą DNA przez wycinanie zasad (z ang. base excision repair, BER).

Replikacja DNA – do której dochodzi miliardy, jeśli nie biliony, razy w ciągu naszego życia – nie jest procesem bezbłędnym. Zmiany w DNA wprowadzone w czasie podziały komórkowego nazywa się mutacjami somatycznymi. Akumulacja takich mutacji prowadzić może na przykład to inicjacji nowotworowej. Stąd też ważne jest, aby komórki były w stanie naprawiać takie mutacje – robią to zaś w procesie naprawy niedopasowanych zasad (ang. mismatch repair, MMR).

Mechanizm naprawy niedopasowanych zasad został opisany po raz pierwszy przez trzeciego z wczorajszych laureatów, Paula Modricha, a także Matthew Meselsona. W procesie tym dużą rolę odgrywa metylacja nici DNA, która służy jako sygnał dla enzymów naprawczych. Fundamentalna publikacja Modricha na ten temat została opublikowana w 1989 roku.

Mechanizm MMR rozpracowany przez Paula Modricha.
Mechanizm MMR rozpracowany przez Paula Modricha.

Odkrycia Modricha, Lindhala oraz Sancara mają olbrzymie znaczenie dla naszego rozumienia tego, w jaki sposób na Ziemi życie ulega propagacji. Z punktu widzenia Nagrody Nobla, która w końcu przyznawana ma być za zasługi dla ludzkości, zrozumienie mechanizmów naprawczych DNA ma fundamentalne znaczenie dla medycyny – jak zaznaczyłem powyżej, kumulacja niechcianych mutacji może prowadzić na przykład do powstawania nowotworów.

3 Comments

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Log Out / Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Log Out / Zmień )

Facebook photo

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Log Out / Zmień )

Google+ photo

Komentujesz korzystając z konta Google+. Log Out / Zmień )

Connecting to %s