W bitwie o CRISPR Dawid poległ

Konflikt interesów: autor zna osobiście niektórych graczy w Wielkiej Grze o CRISPR i nie jest całkowicie obiektywny (żeby nie powiedzieć, że jest całkowicie nieobiektywny. Finansowych konfliktów jednak nie mam).

Dzisiaj krótkie wylewanie żali na temat wydarzenia, które miało miejsce dwa miesiące temu i było zwieńczeniem roku prawniczej batalii. Kisiło się we mnie długo i nie byłem pewien, czy temat warto nawet poruszać – batalia była specyficzna i specjalistyczna, bo o patent; toczyła się za oceanem; i wreszcie małe znaczenie jej wynik będzie miał dla kogokolwiek prowadzącego badania w Europie, czy w ogóle gdziekolwiek poza Stanami Zjednoczonymi.

Niemniej jednak przed weekendem zobaczyłem, że pomimo tych dwóch miesięcy, które wszyscy mieliśmy, żeby pogodzić się z wyrokiem, który większość osób, z którymi o tym rozmawiałem, odebrała jako jawną niesprawiedliwość, emocje wciąż są gorące: znany naukowiec w dziedzinie komórek macierzystych, pisarz naukowy i autor książki o CRISPR, Paul Knoepfler, wyłuszczył bowiem na swoim popularnym blogu dlaczego jego zdaniem patent, który przyznano instytutowi Broad, powinien trafić do uczelni z Berkeley.

Jeśli historia patentu na CRISPR, jak również ściśle z tym związana historia odkrycia bakteryjnego pseudosystemu immunologicznego CRISPR/Cas oraz tego, jak system ten został dostosowany do aplikacji biotechnologicznych, są wam obce, polecam bardzo rzucenie okiem na mój wpis z zeszłego roku (uprzedzam: wpis jest dość długi, ale powinien być dobrym wstępem do wszelkiej dalszej lektury na temat CRISPR). W skrócie: po dekadzie badań podstawowych nad systemem CRISPR/Cas, naukowcy zaczęli dostrzegać potencjał nukleazy Cas9, której działanie jest bardzo specyficzne i zależne od sekwencji specjalnego fragmentu RNA – to oznacza, że modyfikując sekwencję tego fragmentu można zoptymalizować dokładne miejsce cięcia DNA przez ten enzym.

Demonstrację tego zjawiska in vitro po raz pierwszy opisała grupa Jennifer Doudna’y. Po piętach deptała jej grupa litewskiego biologa, Virginijusa Siksnysa (któremu palmę pierwszeństwa tak naprawdę ukradł proces recenzji). Pół roku później dwie prace opublikowane w piśmie Science – jedna autorstwa grupy Fenga Zhanga i druga z grupy George’a Churcha – opisały zastosowanie systemu CRISPR/Cas w komórkach eukariotycznych. Dwie z tych grup rozpoczęły wkrótce walkę o patent na zastosowanie systemu CRISPR/Cas w komórkach eukariotycznych. I warto tu podkreślić, że pomimo tej walki, wiele firm posiada już licencje wykupione albo od Instytutu Broad albo od UC Berkeley, na sprzedaż reagentów. Pod warunkiem jednak, że są to zastosowania nie-terapeutyczne: bo też i to to walczy się walka. O kasę z potencjalnych terapeutyków.

Sytuacja patentowa była tutaj mocno skomplikowana przez dziwactwa amerykańskiego systemu przyznawania patentów. Pomimo tego, że Berkeley złożyło aplikację o patent pierwsze, Zhang wykorzystał specjalną ścieżkę aplikacji (płatną, a jakże), dzięki której to jemu przyznano patent. Berkeley złożyło wówczas rodzaj apelacji, która roztrząsana była przez sąd patentowy na przestrzeni ostatniego roku. Ostatecznie jednak sąd uznał, że dokonania Zhanga były donioślejsze, niż wcześniejsze odkrycia Doudna’y i Emmanuelle Charpentier (która pracowała nad tematem z Doudną).

Większość z nas może się teraz drapać po głowie, o co w tym wszystkim chodzi. W końcu opis zastosowania CRISPR/Cas jako programowalnego enzymu restrykcyjnego został po raz pierwszy opublikowany przez badaczkę z Berkeley. Chociaż praca opisywała zastosowanie u prokariontów i w systemie in vitro, to jako proof-of-principle była zdecydowanie wystarczająca. Opisywała też coś ważniejszego: połączenie dwóch molekuł RNA, które są potrzebne do działania systemowi bakteryjnemu, w jedną cząsteczkę – to uproszeczenie systemu otworzyło zaś drzwi do powszechniejszego, tańszego i łatwiejszego zastosowania całego narzędzia.

Zdaniem sądu to pokonanie technicznej bariery – zastosowanie systemu w komórkach eukariotycznych – bardziej zasługiwało na patent niż koncepcyjne osiągnięcia Doudna’y. Co to oznacza w praktyce? Instytut Broad ma prawa do zastosowań CRISPR/Cas u zwierząt i roślin – możemy sobie łatwo wyobrazić, jaką kasiorę zaczną na tym trzepać dzięki licencjom udzielanym firmom pracującym nad rozwiązaniami rolniczymi (zwłaszcza że nie jest wciąż jasne, czy różne jurysdykcje uznają organizmy modyfikowane poprzez redagowanie genomu za GMO – w Stanach miał już miejsce pierwszy kazus zatwierdzenia pieczarek modyfikowanych technologią CRISPR/Cas jako nie-GMO). Broad udziela jednak firmom produkującym reagenty nie-ekskluzywnych licencji. Jak wspomniałem wcześniej, prawdziwa kasa znajduje się w zastosowaniach terapeutycznych – tutaj ekskluzywną licencję od Broad posiada spin-out Zhanga, Editas Medicine.

No i trudno nie mieć trochę wrażenia, że finansowy Goliat, jakim jest Instytut Broad ze swoją promocyjna machiną, nie pokonał Dawida – uczelni w Berkeley, która co prawda biedna nie jest, ale w tym starciu, w którym Broad wsparcie pozyskał nawet z takich źródeł jak pismo Cell (poprzez publikację tego nieszczęsnego eseju Erica Landera), szans niestety nie miała. Z niesmakiem też przyjąć można to, że to sąd zadecydował tutaj o tym, gdzie leży waga odkrycia – i jest to opinia, którą na płaszczyźnie naukowej dzieli z sądem niewielu badaczy poza tymi związanymi z Instytutem Broad, z przyczyn wymienionych przez Paula Knoepflera.

Pomijając jednak to, jak możemy się czuć (lub nie) na skutek takiego a nie innego wyroku sądu patentowego, warto podkreślić dwa ważne punkty, które w tej dyskusji w ogóle nie zostały uwzględnione – a być może powinny. W przynajmniej jednym przypadku bardziej nawet niż to, komu należy się patent.

Po pierwsze, jak wspomniałem na marginesie na wstępie, nie jest jasne, jakie znaczenie wynik tego postępowania będzie miał poza granicami Stanów Zjednoczonych. Patent, o którym toczył się spór, dotyczy bowiem tylko USA – podobna batalia toczy się obecnie w Europejskim Urzędzie Patentowym, który patentu jeszcze nie przyznał, ale ogłosił kilka tygodni temu, że zamierza przyznać go uczelni w Berkeley. Można się spodziewać, że tym razem to Broad będzie kontestował tę decyzję, ale przewidzieć skutek takiej apelacji jest raczej ciężko.

Patenty te mogą mieć zresztą małe znaczenie – chociaż system CRISPR/Cas otworzył drzwi dla nowej epoki biotechnologii, jest tajemnicą poliszynela, że system nie jest bez wad. Problemem jest jego wydajność i specyficzność. O ile niespecyficzne oddziaływania mają mniejsze znaczenie przy modyfikacji fasolki, próg tolerancji jest znacznie wyższy przy zastosowaniach terapeutycznych u ludzi. Stąd też trwają poszukiwania nowych enzymów z tej rodziny: i kolejne takie systemy, czy to oparte na naturalnie występujące białka takie jak endonukleazy Cpf1, CasX, CasY, C2c2, czy to oparte na przykład o zmodyfikowaną nukleazę Cas9, są przedmiotem oddzielnych patentów. Różnorodnych podań o patenty oparte na systemie CRISPR/Cas jest na świecie obecnie blisko 800 (słownie: osiemset!). Do tego dochodzi zawsze kołaczące się gdzieś na poboczu pytanie o to, czy wszystkie kraje będą takie patenty respektować (nie wytykając nikogo palcami, ale tak, patrzę w waszą stronę, Chiny i Indie).

Ważniejszy jest chyba jednak drugi punkt pominięty w tej dyskusji: filozoficzna kwestia tego, czy patentowanie czegoś, co występuje w przyrodzie naturalnie (CRISPR/Cas9), powinno w ogóle być dozwolone. Tutaj trudno mi do dyskusji dodać więcej, niż powiedział już Michael Eisen (chociaż proszę pamiętać, że tak jak ja, także Eisen ma pewien konflikt interestów – jednak lektura jego wpisu szybko pokaże, że specjalnie mu ten konflikt w drogę nie wchodzi). Można oczywiście argumentować, że patenty nie dotyczą samego systemu CRISPR/Cas9, ale jego technologicznych adaptacji różnego rodzaju. Nie zmienia to jednak faktu, że na najbardziej podstawowym, pierwotnym poziomie, szkielet wszystkich tych aplikacji stworzony został przez ewolucję. I mikroba, Streptococcus pyogenes^*.

Zadać więc można pytanie: jaką wiadomość młodym adeptom nauki wysyła patentowa wojna? Co ta batalia mówi nam o badaniach naukowych i instytucjach je prowadzących? Gdzie podziały się przyświecające naukowcom od wieków ideały – że celem nauki jest przede wszystkim poszukiwanie prawdy. Z drugiej strony, w świetle obecnych cięć budżetowych na badania naukowe wszędzie na świecie (zwłaszcza w krajach, które do tej pory były liderami rozwoju), trudno też się dziwić instytucjom, które walczą o każdy potencjalny grosz. Warto jednak zastanowić się na tym, jakich sobie obecnie wychowujemy naukowców. Za 10, 20 lat będziemy mieć pokolenie badaczy wykształconych w duchu biznesowym: nauka jest tylko ważna, jeśli można ją od razu wdrożyć i spieniężyć. I może trzebaby sobie zdać sprawę z tego, że bez niewdrażalnych, niespieniężalnych badań nad systemem CRISPR/Cas9 prowadzonych niecałe dwie dekady temu, nie mielibyśmy dzisiaj żadnych patentowych batalii.

Reklama