Ostrożność w czasach zarazy

Życie w czasach zarazy nie jest łatwe. Pomimo kwarantanny, pomimo odcinania się od rodziny, znajomych, współpracowników, pomimo nadzwyczajnych środków stosowanych przez wiele krajów – a chorych na COVID19 odnotowano już w niemal wszystkich krajach na świecie – epidemia nie zwalnia tempa. Co więcej, nie zanosi się na to, żeby to tempo zwolniło w najbliższej przyszłości i możemy tylko mieć nadzieję, że uda się to uspokoić w najbliższych miesiącach. I tak jednak wygląda na to, że jedyną szansą dla większości z nas jest po prostu przechorowanie tego dziadostwa. Przechorowaniu zaś dla wielu ludzi oznacza los znacznie gorszy niż przeleżenia tygodnia w łóżku z kaszlem i łamaniem w kościach.

Nie jest zatem specjalnie zaskoczeniem, że lekarze i naukowcy rzucili się do pracy nad szczepionką – i że gdzie się tylko da, wszyscy próbują testować te leki, które już mamy i które być może mają potencjał, żeby z tą chorobą walczyć lub przynajmniej złagodzić jej przebieg. Wspólny front z naukowcami prezentują nawet wielcy wydawcy naukowi, którzy wymagają obecnie, aby wszystkie nowe prace dotyczące koronawirusa były od razu umieszczane na serwerze preprintów tak, aby użyteczne informacje jak najszybciej oglądały światło dzienne.

Ten pęd do szybkiego udostępniania informacji jest dość niezwykły, ale oznacza też, że wyniki, które są upublicznianie, często nie przechodzą rygorystycznego procesu weryfikacji, który normalnie ma miejsce. Nowe doniesienia – zwłaszcza te, które media opatrują czerwonym banerem i rzędem wykrzyników – należy zatem traktować z ostrożnością.

Dlaczego wygłaszam tutaj na ten temat kazanie? Jak się możecie domyśleć, nie bez powodu – pomimo tego, że w zasadzie ten sam wpis popełniłem niecałe dwa miesiące temu.

W piątek media obiegła wiadomość, że grupa francuskich lekarzy przeprowadziła próbę kliniczną stosowania hydroksychlorochiny (leku na malarię) w połączeniu z antybiotykiem azytromycyną w leczeniu pacjentów z COVID19 i że terapia skutecznie leczy 100% pacjentów. Niektóre serwisy cytowały też osobnika, który – o ile jestem w stanie stwierdzić – jest prawdopodobnie tylko konsultantem (i to nie medycznym) przy tej próbie klinicznej, obwieszczającego, że dopadliśmy drania. Nobel dla głównego autora pracy – najlepiej od razy z medycyny i pokojowy, a co. Tenże sam osobnik o pracy – która pojawiła się tego samego dnia na serwerze preprintów i w piśmie naukowym – powiedział, że jest ona recenzowaną publikacją dobrze kontrolowanej próby klinicznej.

Po takiej reklamie trudno się dziwić, że sam Donald Trump we własnej osobie oświadczył na konferencji prasowej w piątek, że przecież mamy lek, to czemy nie zaczniemy go wszystkim podawać i będzie cacy.

Czy będzie cacy? Problem polega głównie na tym, że wciąż nie wiadomo.

Wyniki tej próby klinicznej nie są bowiem ani tak rewelacyjne, ani tak jednoznaczne, jak twierdzą jej autorzy (i ich konsultanccy adwokaci). Oddzielić tu chciałbym jednak dwa problemy – naukowy i wydawniczo-etyczny.

Najpiew zatem wyniki naukowe.

Badanie było jednoramienną próbą kliniczną badającą wpływ hydroksychlorochiny na miano wirusa. To oznacza, że nie było de facto grupy kontrolnej – wszyscy pacjenci otrzymywali hydroksychlorochinę, część z nich na podstawie kompletnie arbitralnej klinicznej decyzji otrzymywała też antybiotyk. Jako negatywną „kontrolę” użyto pacjentów wykluczonych z badania oraz pacjentów z innego szpitala nieleczonych tą metodą. Badanie nie było ślepe, z racji schematu badania nie było też oczywiście randomizowane. Stwierdzenie, że było dobrze kontrolowane, jest co najmniej śmieszne (jeśli się pana konsultanta potraktuje jako wioskowego głupka), ale też i straszne (jeśli się go potraktuje jako wyrachowanego cynika).

Ale żeby nie było, że się czepiam małych szczegółów, jeśli wyniki mówią same za siebie. A wyniki o tak, mówią. I to ile.

Badacze mierzyli miano wirusa w wymazach nosowo-gardłowych, mierzone za pomocą PCR, w ciągu 14 dni od rozpoczęcia terapii. Wyniki rzeczywiście pokazują, że w porównaniu z nieleczonymi pacjentami u chorych leczonych hydroksychlorochiną ilość wirusa malała z czasem. Co więcej, u chorych leczonych hydroksychlorochiną połączoną z antybiotykiem spadek ilości wirusa był jeszcze bardziej dramatyczny:

Czyli – powinniśmy się chyba cieszyć? Nie zrozumcie mnie źle: nie uważam, że badanie nadaje się całkiem do kosza, coś na rzeczy z hydroksychlorochiną jest (więcej za moment). Ale te wyniki niestety nie są tak przekonujące, jak próbują je prezentować autorzy.

Po pierwsze, warto od razu zwrócić uwagę na to, że wykres nie zawiera słupków błędu. To od razu powinno nam dać do myślenia: sama wartość p, na podstawie której określamy, czy wynik jest statycznie znaczący, nie powinna bowiem być używana jako jedyny miernik wartości wyników. Duży błąd pomiarowy, który często uniemożliwia interpretację badania (niezależnie od tego, czy próg statystyczny został osiągnięty czy nie), jest zaś problemem dotykającym przede wszystkim badania z małą próbą – badania na małej liczbie pacjentów, w których trudno jest stwierdzić, czy pozytywny wynik jest rezultatem leczenia czy po prostu przypadku.

I tu leży właśnie pies pogrzebany. Do francuskiego badania zrekrutowano 42 pacjentów, z których sześcioro w grupy leczonej zostało wykluczonych z analizy. W ostatecznej analizie uwzględniono 14 pacjentów leczonych hydroksychlorochiną, 6 – hydroksychlorochiną z antybiotykiem. 16 pacjentow użyto jako kontroli. U pacjentów kontrolnych nie mierzono jednak miana wirusa w ten sam sposób, jak u pacjentów leczonych nową terapią (dla ciekawskich – ta rewelacja pogrzebana została w dodatkowej Tabeli S1 w publikacji). Czyli: to, że u pacjentów kontrolnych ilość wirusa nie malała, oszacowano, z przeproszeniem, na oko.

W grupie leczonej skuteczność terapii była na poziomie 100% w grupie z antybiotykiem (6/6), 57% w grupie bez (8/14). U tych zupełnie z sufitu wziętych kontroli – które na tym etapie w zasadzie mam ochotę zignorować – 13% (2/16). Co się jednak stało z szóstką pacjentów, którzy byli w grupie leczonej (bez antybiotyku), ale zostali ostatecznie wykluczeni. Otóż – trzy z nich, wykazując wciąż obecność wirusa, musiały na skutek swojego stanu zostać przeniesione do oddziału intensywnej terapii; jednak zmarł; jedna wycofała się na skutek efektów ubocznych. Tylko jednak z tych osób opuściła szpital przedwcześnie (z punktu widzenia badania) i o własnych siłach. Czyli de facto, spośród 20 pacjentów w grupie z hydrokychlorochiną skuteczność była na poziomie 45% a nie 57%.

Oliwy do ognia niedociągnieć powinna dolać tutaj też obserwacja z innego badania sprzed półtora tygodnia: badacze z Chin sprawdzili, jaki rodzaj próbek jest najlepszy do efektywnego wykrywania wirusa – przetestowali krew, ślinę, kał, mocz oraz różnego rodzaju wymazy. Okazuje się, że wykrywalność ze śliny jest na poziomie 72%, z wymazów z nosa  – 63%, a z gardła – 32% (w tym badaniu użyto wymazów z jamy nosowo-gardłowej).

Tak naprawdę trudno powiedzieć, czy różnica między chorymi leczonymi hydroksychlorochiną i nieleczonymi jest w jakimkolwiek stopniu znacząca. Kiepsko przeprowadzone, fatalnie kontrolowane badanie nie pozwala autorom wyciągać takich wniosków – nawet jeśli epatują oni nimi w światowej prasie. Co zaś z dodatkiem antybiotyku? Ten wynik mógłby być ciekawszy, gdyby nie to, że antybiotyk podano zaledwie sześciorgu pacjentom. W dodatku – opierając się znowu o bardziej szczegółowe wyniki ujawnione w tej niewygodnej Tabeli S1 – okazuje się, że linia bazowa dla tych pacjentów, czyli ilość obecnego w ich organizmach wirusa, była zupełnie inna niż dla wszystkich innych uczestników badania. W pozytywnym sensie – mieli wirusa w organizmie po prostu mniej. Może to nie oznaczać nic. Może to też oznaczać, że byli to pacjenci już na dobrej drodze do wylecznia, niezależnie od tego, czy by im te leki podano czy nie.

Badanie zresztą, najprawdopodobniej, wciąż trwa – jak można się domyślić po tym, że zgodę etyczną na badanie wydano 6 marca, a miało trwać 14 dni. Prawdopodobnie zatem wyniki, które widzimy w pracy są tylko cząstkowe. I o tyle niekompletne, że nieznany nam jest ostateczny los pacjentów. Wiemy tylko, że być może, chyba, ale nie całkiem na pewno, u części z nich leki mogły mieć jakieś tam trochę pozytywne działanie.

W sposobie w jaki zakomunikowano światu wyniki tych badań pojawia się też problem, nazwijmy to, wydawniczo-etyczny (a w zasadzie więcej niż jeden). Skoro bowiem praca jest promowana jako rzetelnie zrecenzowane badanie – w co trudno uwierzyć, jeśli weźmie się pod uwagę, to co właśnie napisałem – to wymagać powinniśmy od autorów i od pisma naukowego, które pracę opublikowało, świadectwa tej rzetelności. Okazuje się jednak, że publikacja w piśmie złożona została 16 marca, a zaakceptowana do publikacji 17 marca. Ja mam blisko osiem lat doświadczenia zawodowego jako redaktor naukowy i jeszcze mi się nie zdarzyło widzieć na oczy pracy, która przez proces recenzji przeleciałaby w jeden dzień.

Na wolnym ogniu pichci się więc mały skandal, a naszemu postrzeganiu sytuacji nie pomoże pewnie to, że jeden z autorów jest redaktorem naczelnym pisma, gdzie pracę opublikowano, a dwóch kolejnych zasiada w jego radzie naukowej. Nie jest oczywiście tak, że nawet w takiej sytuacji nie da się uniknąć rozpatrzenia pracy bez obejścia rażącego konfliktu interestów. Da się – setki pism i tysiące redaktorów radzą sobie z tym problemem na codzień. Jednak ciężko będzie redakcji obronić się w sytuacji, gdy praca redaktora naczelnego zaakceptowana jest w czasie krótszym, niż mnie zajęło napisanie tego postu.

To jest jednak kwestia oddzialna od samych wyników naukowych. Które są, jakie są.

Czy oznacza to, że powinniśmy krzyżyk postawić na hydroksychlorochinie z dodatkiem (lub nie) azytromycyny? Nie do końca. Badanie nie wzięło się w końcu z sufitu. Lekarze nie usiedli na kawie i wydumali, że możeby teraz spróbować coś nieortodoksyjnego. Skąd mógł się im wziąć pomysł na hydroksychlorochinę?

Od momentu wybuchu epidemii w Wuhan, badacze w Chinach trwali w poszukiwaniu skutecznych leków antywirusowych. Te badania są wciąż na etapie in vitro – badań na liniach komórkowych. Niemniej jednak wyniki są obiecujące. I tak na przykład w lutym pojawiła się praca, w której badacze opisali testowanie istniejących leków przeciwwirusowych, zatwierdzonych do użytku przez amerykańską agencję FDA. Okazało się, że dwa z nich – remdesivir oraz chlorochina (hydroksychlorochina jest jej nieco mniej toksyczną pochodną) – są przynajmniej in vitro dość skuteczne w zwalczaniu SARS-CoV2.

Chlorochina była już lata temu zresztą testowana w kontekście SARS – praca z 2005 roku zademonstrowała wyraźny efekt antywirusowy tego związku. Autorzy podejrzewali, że lek oddziaływuje z białkiem, które jest receptorem błonowych – i w jakiś sposób interferuje z wirusem, który najwyraźniej wykorzystuje ten sam receptor.

Chińscy badacze testujący leki przeciwirusowe nie spoczęli na laurach i opublikowali zaledwie w zeszłym tygodniu dalsze wyniki, tym razem opisując działanie hydroksychlorochiny, która także okazała się bardzo efektywna. Podobne rezultaty osiągnęła inna grupa naukowców – te opublikowane zostały dwa tygodnie temu i pomimo tego, że oparte są także tylko o wyniki z linii komórkowych, autorzy zaproponowali dawki, jakie powinny być stosowane w terapii COVID19.

Coś więc jest na rzeczy, czego świadectwem niech będzie to, że na chwilę obecną strona ClinicalTrials.gov, gdzie rejestrowane są próby kliniczne, ma takich prób zarejestrowanych sześć. Wszystkie są nowe, wszystkie są wyraźnie rezultatem naukowców uważnie śledzących doniesienia naukowego i szukających terapeutycznego rozwiązania, które pomoże nam przetrwać tę epidemię. Na wyniki tych badań będziemy jednak musieli zaczekać.

Wiem, że gdy na szali znajduje się wasze życie lub życie waszych bliskich, to łatwo jest machnąć ręką na to, co nam mówią nam rzetelni badacze, że łatwo jest brać na wiarę doniesienia prasowe i medialne, zwłaszcza jeśli mówią nam to, co chcemy usłyszeć. W takiej sytuacji wszyscy szukamy nadziei – a dowód anegdotyczny to wysypisko naukowych teorii, gdzie promyk nadziei łatwo jest znaleźć. Nie mam niestety na to lekarstwa. Powiedzieć mogę tylko: wierzcie, że lekarze podejmując kliniczne decyzje opierać się będą na wiedzy, którą mamy, a nie na wiedzy, którą chcielibyśmy mieć.