Niekończący się dramat hydroksychlorochiny

Zaledwie tydzień temu pisałem o dużym obserwacyjnym badaniu opublikowanym 22. maja, które pokazało, że hydroksychlorochina nie tylko nie jest na COVID19 specjalnie skuteczna, ale do tego ma też groźne skutki uboczne.

Chociaż do skuteczności tego leku w leczeniu COVID19 dalej nie jestem przekonany (ale nie byłem przekonany już wcześniej, więc to akurat wiele nie zmienia), to byłoby z mojej strony bardzo stronniczo nie napisać o tym, dlaczego badanie opublikowane w Lancecie nie jest prawdopodobnie tym gwoździem do trumny, za który je pierwotnie wziąłem.

Pod koniec zeszłego tygodnia ponad 180 badaczy opublikowało list otwarty zaadresowany do autorów publikacji oraz do redaktora naczelnego Lancetu, Richarda Hortona. W liście tym wyliczyli oni liczne zastrzeżenia dotyczące tego badania. Część zastrzeżeń jest merytoryczna i dotyczy na przykład sposobu, w jaki przeprowadzono analizy statystyczne. Inne wypominają autorom, że publikacja nie spełnia publikacyjnych standardów w swojej dziedzinie: ważnym elementem pracy jest uczenie maszynowe, autorzy wraz z wynikami nie opublikowali jednak kodu komputerowego, za pomocą którego pozyskano te wyniki, co jest standardem w takich publikacjach.

Są też wreszcie zastrzeżenia natury etycznej – i te są bardzo poważne. Jak pisałem tydzień temu, w pracy opisano gargantuiczną ilość danych pozyskanych z ponad 600 szpitali. Aby badanie mogło zostać przeprowadzone, każdy z tych szpitali powinien był udzielić zgody etycznej na analizę danych pacjentów. W pracy nie tylko nie ma jednak potwierdzenia, że taka zgoda została uzyskana – nie ma też nawet listy uczestniczących w badaniu szpitali.

Krytycy w mediach społecznościowych zwrócili też uwagę na to, że praca afiliowana jest do firmy, która wydaje się zbyt mała, aby dać sobie radę ze skalą tego badania – to z kolei doprowadziło do oskarżeń o fabrykację danych. Takie oskarżenia są dość trudne do udowodnienia, aczkolwiek dyskusja trwa i kolejni badacze dodają do listy kolejne wątpliwości.

Czy te problemy z publikacją w Lancecie oznaczają, że powinniśmy dać hydroksychlorochinie kolejną szansę? Niekoniecznie. Also raczej: koniecznie nie.

Mamy w końcu badanie nowojorskie opublikowane na początku maja w The New England Journal of Medicine, które nie ma podobnych problemów z danymi. O badaniu wspomniałem półgębkiem we wpisie o badaniach klicznicznych. Jest to także badanie obserwacyjne, w którym przeanalizowano wyniki terapii pacjentów cierpiących na COVID19, z których część otrzymywała hydroksychlorochinę. Kohorta pacjentów była znacznie mniejsza, ale badaniem wciąż objęto bardzo przyzwoite półtora tysiąca pacjentów (dla porównania, do próby klinicznej remdesiwiru NIAID chce zrekrutować 800 pacjentów). W tym badaniu nie odkryto żadnych dowodów na poważne skutki uboczne hydroksychlorochiny – ale skutków nieubocznych też nie było: wyniki terapii były takie dla pacjentów w grupie z hydroksychlorochiną, co w grupie kontrolnej.

Kilka dni po tej publikacji ukazały się wyniki podobnego badania przeprowadzonego jednak na pacjentach z całego stanu (to z kolei opublikowała JAMA). W tym badaniu patrzono na skuteczność terapii hydroksychlorochiną z dodatkiem azytromycyny (czyli terapii polecanej przez Raoulta) i przeanalizowano podobnej wielkości próbę ponad 1400 pacjentów. Także to badanie nie znalazło dowodów na to, że terapia kombinacją HCQ+AZT prowadzi do lepszych wyników klinicznych.

Pod koniec kwietnia JAMA opublikowała też wyniki randomizowanego badania klinicznego przeprowadzonego w Brazylii, które badało bezpieczeństwo dwóch różnych doz chlorochiny (której hydroksychlorochina jest nieco mniej toksyczną pochodną). Badania przerwano przedwcześnie, gdy okazało się, że wyższa dawka (która jest podobna do tej, jaką podaje się w wielu szpitalach) prowadzi do poważnych skutków ubocznych. W przypadku tego badania bardziej dramatyczna niż same wyniki jest sytuacja badaczy: gdy badanie rozpoczynano, naukowców w Brazylii traktowano ponoć jak bohaterów narodowych (prezydent Brazylii jest ponoć jak Trump wielkim zwolennikiem HCQ). Gdy jednak wczesne wyniki upubliczniono jako preprint, autorzy zostali poddani takiemu ostracyzmowi, że zaczęli otrzymywać nawet groźby śmierci, które ustały dopiero po publikacji.

Debacie towarzyszy więc dużo emocji, a nie pomaga tutaj to, że osobistoście takie, jak popularny we Francji Raoult, traktują pandemię jak okazję do autopromocji. Przypomnę więc tylko, że Raoult – który niesławę obecnę zdobył dzięki koszmarnie zaprojektowanej próbie klinicznej – to osoba, która twierdzi, że dobrze zaprojektowana próba z odpowiednio dużą liczbą pacjentów oraz grupą kontrolną nigdy nie powinna stanąć na drodze dobrego (czyli: medialnego) wyniku. Krytykę jego badań nazwał „dyktaturą metodologów”.

Żeby zatem na pytanie z poprzedniego postu o terapii HCQ odpowiedzieć bez emocji – i bez uprzedzeń – najlepiej byłoby, gdybyśmy mieli dostęp do jakiejś systematycznej pracy przeglądowej (ang. systematic review). Dzięki olbrzymiej liczbie zarówno preprintów jak i recenzowanych publikacji w tym temacie tak się składa, że taka przeglądówka już jest (chociaż sama jest wciąż preprintem – ale biorąc pod uwagę charakter tego rodzaju publikacji nie spodziewałbym się dużych zmian w druku).

W analizie uwzględniono 11 badań, których wyniki były publiczne przez połową maja – trzy randomizowane próby kliniczne oraz osiem badań obserwacyjnych. W sumie w badaniu przeanalizowano dane od ponad 2300 pacjentów leczonych albo HCQ, albo kombinacją HCQ i innych leków. No i znowu to samo, i w zasadzie bez zaskoczenia: śmiertelność była taka sama wśród pacjentów przyjmujących HCQ jak w grupie kontrolnej. Przebieg choroby także nie był ani znacznie lepszy, ani znacznie gorszy. Ale: znacznie większa była szansa na poważne skutki uboczne u chorych leczonych HCQ – to się w sumie zgadza z tym, co wiemy o tym leku i jego wpływie na arytmię.

Chociaż Światowa Organizacja Zdrowia ogłosiła po publikacji w Lancecie – być może nieco histerycznie – zakończenie rekrutacji do wciąż trwających prób klinicznych hydroksychlorochiny w leczeniu COVID19, to wyniki tej nieopublikowanej jeszcze systematycznej meta-analizy pokazują, że nie był to może krok do końca nieuzasadniony. Chociaż dobrze by było dokończyć chociaż jedno takie badanie, abyśmy mieli ostateczną odpowiedź, czy warto czy nie warto. Tak jak jest, wrota wątpliwości są dla wszystkich denialistów na zawsze otwarte.

 

Update (05/06/2020): publikacja w Lancecie została wczoraj (4. czerwca) wycofana przez autorów, podobnie jak inna ich praca w The New England Journal of Medicine, która była oparta na tych samych danych. Autorzy wyjaśniają, że współpracownik z firmy Surgisphere, która miała przygotować dane, odmówił dostępu do danych niezależnym recenzentom wynajętym przez autorów po tym, jak w mediach społecznościowych zaczęło się larum, że praca śmierdzi jak zdechła ryba.

2 Comments

    1. Umknął mi ten komentarz, więc trochę odpowiadam poniewczasie, ale mogę się odnieść.

      Po pierwsze, samo badanie jest wykonane kiepsko. Prawie 80% pacjentów otrzymujących HCQ otrzymywało też bowiem sterydy, o których wiemy, że pomagają (deksametazon jest zalecany przez brytyjskie NHS oraz amerykańskie NIH u pacjentów z COVID19 poddawanych mechanicznej wentylacji). W grupie nieleczonej HCQ sterydy otrzymywała zaledwie jedna trzecia pacjentów. Więc trudno powiedzieć na skutki czego patrzymy.

      Po drugie, okazuje się, że sama praca jest pisana na kolanie: statystyki podane dla pacjentów w obu grupach są identyczne, co zazwyczaj jest oznaką tego, że autorzy byli conajmniej niedbali. Ale trudno powiedzieć, czy niedbali przy pisaniu manuskryptu, czy niedbali przy robieniu badania. Więc wynikom ufam tylko na tyle, na ile im ufać nie muszę w ogóle.

      Polubienie

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Google

Komentujesz korzystając z konta Google. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Facebooku

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj /  Zmień )

Połączenie z %s