Dawien dawno, bo ponad rok temu, przy okazji postu o waporyzatorach i ich zastosowaniu do palenia maryśki, zainspirowany dyskusją, która się pod tamtym postem rozpoczęła na zupełnie inny, jakże ciekawszy jednak temat legalizacji narkotyków miękkich, obiecałem, że w nieodległej przyszłości przyjrzę się bliżej i dogłębniej tzw. teorii bramy.
Czas mijał i mijał. Tematowi owszem przyjrzałem się. Ale w nawale obowiązków (koniec doktoratu, nawał pracy laboratoryjnej oraz biurowej i tak dalej, i tym podobne) ostatecznie nie znalazlem na to czasu na początku roku. A później po prostu straciłem zainteresowanie i zapał – bo wiadomo, nauka nie czeka, aż się o niej napisze, leci do przodu i jak się człowiek na moment zatrzyma, to potem ciężko jest nadgonić.
W jednym zdaniu zatem o wnioskach moich z lektur tamtejszych, zanim przejdę do tematu odcinka. W celu zapoznania się z konceptem bramy przestudiowałem kompendium pod dźwięcznym tytułem Etapy i drogi do uzależnień: badanie teorii bramy (luźne tłumaczenie), będącym monografią sprzed dziesięciu lat. Nieco tracąca na aktualności wciąż jest najbardziej kompletnym zbiorem prac na ten temat, jaki udało mi się znaleźć. I podstawowy wniosek jest taki, że na dzień dzisiejszy teoria bramy – a zwłaszcza jej fragment dotyczący związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy przyjmowaniem narkotyków miękkich a późniejszym uzależnieniem od poważniejszych substancji – pozostaje w sferze niedowiedzionych hipotez. Na ile mogę też ocenić, w ciągu dziesięciu lat od ukazania się tej monografii nie została opublikowana żadna praca, która mogłaby nas wszystkich przekonać do zmiany zdania.
Aż do teraz.
Zacznijmy od tego, co o teorii bramy wiemy na pewno. Oprócz tego kontrowersyjnego stwierdzenia o związku przyczynowo skutkowym pomiędzy alkoholem, nikotyną czy marihuaną, a twardymi narkotykami, jednym z jej elementów potwierdzonych naukowo jest kolejność stosowania środków uzależniających. Niezależnie bowiem od tego, czy związek przyczynowo-skutkowy istnieje, czy też nie, nie ulega wątpliwości, że osoby uzależnione od środków odurzających zaczynają zawsze od substancji legalnych lub pół-legalnych. Żaden narkoman nie zaczyna od heroiny – wcześniej zawsze, naprawdę zawsze, jest faza, w której nadużywał alkoholu, papierosów, często marihuany. Alkohol zazwyczaj poprzedza wszystko inne. Marihuana zazwyczaj gdzieś tam po drodze się też pojawia. Pytania tylko brzmi, czy przyjmowanie któregoś z tych związków może mieć związek z późniejszym uzależnieniem od, weźmy na to, kokainy?
W listopadzie ubiegłego roku magazyn-córka pisma Science, Science Translational Medicine, opublikował pracę z grupy Denise Kandel (edytora wspomnianej przeze mnie monografii) oraz jej męża noblisty, Erica Kandela (nagrodę dostał za badania fizjologii pamięci). Praca ta jest arcyciekawa, bo na teorię bramy rzuca całkiem nowe światło, a do tego podpiera się argumentami czysto biochemicznymi i fizjologicznymi (w odróżnieniu od tradycyjnych w tej dziedzinie badań sondaży pośród pacjentów).
Badanie przeprowadzone zostało na myszach – z prostych bardzo przyczyn. Po pierwsze, łatwo jest kontrolować, w jakiej kolejności zwierzętom podawane są leki, w jakich odstępach czasu albo przez jaki okres. Po drugie, łatwo jest prowadzić na myszach badania behawioralne – ponieważ zazwyczaj sprowadzają się one do sprawdzania, do której miski, bramki, tunelu, wajchy podejdzie zwierzak. Po trzecie, znacznie prostsze są badania genetyczne. Po czwarte zaś, gdy już się biedną mysz nafaszeruje prochami, można jej skręcić kark i wykonać sekcję i oględziny mózgu. Badanym w tym przypadku „narkotykiem bramy” była nikotyna. Wybór ten oparty był między innymi na wcześniejszych badaniach Denise Kandel, które pokazały, że aż 90% uzależnionych od nielegalnych narkotyków, takich jak kokaina, wcześniej miało trwały kontakt z papierosami.
Jak zatem był przebieg nowego badania?
Najpierw myszom podano nikotynę rozpuszczonę w wodzie, którą piły. Jedna grupa nikotynę dostawała tylko przez 24 godziny, druga – przez tydzień (dla uproszczenia będę o myszach z grupy pierwszej mówił, że nie otrzymały nikotyny – w sensie, że nie przez długi okres czasu). Następnie zwierzętom przez cztery dni codzinnie podawano kokainę (poprzez zastrzyk). Po tych przygotowaniach obserwowano, jak często myszy powracały do tej części komory, w której przebywały, w której podawana im była kokaina. Myszy kontrolne, którym nie dano zastrzyków kokainy (dwie grupy – jedna, która była pojona zwykłą wodą i jedna, która w wodzie dostała nikotynę), nie wykazywały żadnych preferencji co do tego, gdzie w komorze chcą przebywać. Takie preferencje jednak bardzo wyraźnie zaznaczyły się u myszy, które pojono czystą wodą, a potem traktowano kokainą. Najważniejszych tutaj jednak zaobserwowanym efektem było to, że myszy, którym podano zarówno nikotynę jak i kokainę, do miejsca podawania kokainy wracały dwa razy częściej niż myszy, którym podano samą kokainę. Wskazywałoby to więc na to, że długotrwałe przyjmowanie nikotyny ma jakiś wpływ na to, czy myszy chętniej „sięgają” po twardy narkotyk. Co więcej, ten znaczący wzrost liczby kokainowych powrotów może być też traktowany jako oznaka już istniejącego fizycznego uzależnienia.
Następnie myszy uśmiercono, wygrzebano ich mózgi i poddano je dalszym badaniom. I tutaj okazało się, że szlaki nerwowe odpowiedzialne za działanie układu nagrody (tego, który aktywuje właśnie wiele narkotyków – bo to przyjemne jest!) są aktywowane znacznie bardziej u myszy, którym nikotynę podawano przez 7 dni. Wynikałoby stąd, że długotrwałe przyjmowanie nikotyny może wzmacniać przyjemność płynącą z późniejszego zażywania koki.
Podejrzewam, że zaczynacie dostrzegać pewną prawidłowość…
Aktywacja jednego typu neuronów nie była jednak wystarczającym dowodem na to, że nikotyna wpływa na uzależnienie od kokainy. Autorzy postanowili więc spojrzeć na sprawę pod kątem genetycznym i przyjrzeć się ekspresji genu FosB. Gen ten sławę zdobył około dekady temu, a dzisiaj jego pozycja na rynku uzależnień jest już ugruntowana. W badaniach prowadzonych nad tym genem i jego produktem wykazano bowiem, że za każdym razem, gdy obiektowi badań podawana jest kokaina, zwiększa się poziom białka dFosB. Zwiększający się zaś poziom dFosB prowadzi do fizjologicznych zmian w kolejnej części mózgu odpowiedzialnej za układ nagrody, odczuwanie przyjemności, popadanie w nałóg – w jądrze półleżącym. Tak więc obserwacje tego, co się z ekspresją białka dFosB działo w trakcie badania, rzuciłyby zapewne wiele światła na procesy zachodzące w mysich mózgach.
I tutaj różnice były jeszcze większe niż w badaniach behawioralnych. Białko dFosB było produkowane na poziomie o 74% wyższym u myszy, którym przed kokainą podawano nikotynę, niż u myszy, którym nikotyny oszczędzono.
Wszystko zatem wskazuje na to, że teoria bramy może mieć jakieś molekularne podstawy. Autorzy pracy podejrzewali, że wyjaśnienie tego zjawiska może przynieść nowe genialne dziecko biologii: epigenetyka. Epigenetyka to dziedzina, która zajmuje się – zgrubsza rzecz ujmując – dziedziczeniem pozagenetycznym; wszystkimi czynnikami, które regulują sposób, w jaki geny poddawane są ekspresji; wszystkimi tymi mechanizmami, które powodują, że komórki somatyczne w naszym ciele różnią się często od siebie diametralnie pomimo tego samego materiału genetycznego. Albo że jednojajowe bliźnięta nie są identyczne (patrz: pieprzyk i guzik marynarki u Kaczyńskich).
Wiele z tych epigenetycznych mechanizmów działa poprzez modyfikację chemiczną DNA. Część z Was być może słyszała lub czytała na przykład o metylacji cytozyny. Otóż cytozyna – jeden z czterech nukleotydów występujących w naszym DNA – może ulegać takiej właśnie modyfikacji chemicznej. Sposób zaś, w jaki jest metylowana, wzór metylacji wszystkich cytozyn w naszym genomie, jest unikalny dla każdego i może być dziedziczony z pokolenia na pokolenie, ale równocześnie może też zmieniać się w trakcie naszego życia. Od tego wzoru metylacji zależy, jakie geny w danej komórce są poddawane ekspresji i w jakim stopniu, decydując o tym, które białka są produkowane, a które nie. Metylacja cytozyny nie jest jednak jedynym mechanizmem, ale nie miejsce tutaj na epos o epigenetyce – ciekawskich odeślę niestety do wiki albo innych źródeł.
Grupa państwa Kandel wykazała, że nikotyna ma wpływ na innym epigenetyczny mechanizm: na acetylację histonów – białek, na które nawinięta jest w jądrze komórkowym chromatyna. Proces acetylacji i deacetylacji tych białek (czyli przyłączania i odłączania od nich grup octanowych) reguluje ekspresję różnych genów. Trwała ekspozycja myszy na nikotynę prowadziła do zmniejszenia u myszy poziomu enzymu HDAC, deacetylazy histonowej, który, jak sama nazwa wskazuje, odpowiada za usuwanie grup octanowych. W normalnej sytuacji, gdy grup tych na histonach jest niewielka ilość, gen kodujący znane nam białko dFosB znajduje się w części chromatyny nawiniętej na histon. Jednak gdy ten ostatni ulega acetylacji, chromatyna odwija się z niego trochę, uwalniając gen FosB i ułatwiając molekularnej maszynerii odpowiedzialnej za dekodowanie genów i produkcję białek dostęp do tego genu. Gen ulega wzmożonej ekspresjii, produkowane jest więcej białka dFosB i resztę już znamy.
Kandelowie sprawdzili jeszcze jedną rzecz – a mianowicie, czy podawanie kokainy przed nikotyną będzie miało ten sam efekt. I odkryli, że nie ma.
Fakt, że nikotyna wzmaga późniejsze uzależnienie od kokainy, nie oznacza oczywiście, że wszystkie miękkie narkotyki będą działały w ten sposób. Bo być może jest to tylko efekt szczególnej struktury chemicznej nikotyny, od której zarówno alkohol jak i obecne w marihuanie THC różnią się dość znacznie. Żeby zatem sprawdzić, czy te dwa pozostałe „narkotyki bramy” rzeczywiście działają w podobny sposób czy też nie, trzeba niestety będzie doprowadzić do moralnej ruiny, a następnie uśmiercić jeszcze więcej myszy. Inaczej sprawdzić się tego obecnie nie da.
Tym, co należy tutaj jednak podkreślić, jest to, że wreszcie badania dotyczące teorii bramy porzucają solidnie już wyeksploatowane pole epidemiologii i ruszają na podbój świata w skali mikro: szukać mechanizmów molekularnych, które mogłyby tej teorii dowieść (lub zaprzeczyć) i ją wyjaśnić. Dodatkowo jest to pierwsza chyba praca z tej dziedziny, która pokazuje, że związek przyczynowo-skutkowy, przynajmniej w przypadku nikotyny, istnieje. O czym warto pamiętać, bo nawet jeśli marihuana nie miałaby podobnego działania, to nie wolno nam zapominać, że marihuana palona mieszana jest z tytoniem (a jest to w chwili obecnej najpopularniejsza chyba forma przyjmowania marihuany). I wcale nie jest powiedziane, że potencjalna legalizacja maryśki zmieniłaby akurat ten z naszych nawyków…
Levine, A., Huang, Y., Drisaldi, B., Griffin, E., Pollak, D., Xu, S., Yin, D., Schaffran, C., Kandel, D., & Kandel, E. (2011). Molecular Mechanism for a Gateway Drug: Epigenetic Changes Initiated by Nicotine Prime Gene Expression by Cocaine Science Translational Medicine, 3 (107), 107-107 DOI: 10.1126/scitranslmed.3003062
nic prostszego 
Uwaga leksykalna – kilkukrotnie piszesz „eksprecja” – skąd taka forma? Ja się co prawda w ogóle nie zajmuję genetyką, ale z „ekspresją” (którą zresztą też stosujesz) spotkałem się kilka razy, a z „eksprecją” nigdy. Google też niczego nie zwraca. A liczba wystąpień sugeruje, że to nie tylko literówka.
PolubieniePolubienie
Nie. To była tylko literówka (która mi umknęła przy tej ilości tekstu). Ale dzięki, już poprawiłem.
PolubieniePolubienie