(Kolejny) złoty środek na raka

Ale o co chodzi? Otóż chodzi o nowy związek, który może pomóc w leczeniu pewnych – nie wszystkich jednak! – form nowotworów. O tych jego ciekawych właściwościach donoszą badacze z grupy Paula Erhardta z Uniwersytetu w Toledo, którzy związek testowali i opisali niedawno w piśmie Journal of Medicinal Chemistry.

Problem z rakiem polega na tym, że jest społecznie, że tak to ujmę, niedoprecyzowany. Nasze rozumienie tej choroby sprowadza się w najgorszym wypadku do coś we mnie rośnie i jak mam szczęście, to mi to wytną, a jak nie mam szczęścia, to nie wytną i kojfnę. W nieco lepszym i mam nadzieję częstszym przypadku jest to coś się stało niektórym komórkom w moim ciele i nie chcą przestać rosnąć. To ostatnie jest w istocie definicją nowotworu (nawiasem mówiąc nie każdy nowotwór to rak), nie daje nam jednak dobrej perspektywy, aby ocenić jak szerokie jest to pojęcie.

Zawiłość tego węzła nawet w promilu nie oddaje stopnia skomplikowania naszego metabolizmu.

Niekontrolowany podział komórek jest bowiem objawem jedynie. Przyczyn zaś takiego stanu rzeczy mogą być setki, o ile nie tysiące. Stąd też wynikają problemy ze znalezieniem skutecznych leków przeciw nowotworom. Dzisiaj coraz częściej poszukuje się leków celujących w ściśle określone białka lub sekcje szlaków metabolicznych uwikłanych w ten czy inny sposób w rozwój różnych nowotworów. Chociaż takie precyzyjne terapie są bardzo kuszące, to jednak są niezwykle trudne do opracowania, między innymi dlatego, że większość białek pełni wiele funkcji, z których tylko jedna może być uwikłana w proces nowotworowy, szlaki metaboliczne naszego organizmu przecinają się w sposób niezwykle zawiły i skomplikowany i trudno czasem przewidzieć, jak próba zmiany jednej ścieżki może wpłynąć na pozostałe.

Alternatywą dla takich precyzyjnych terapii są terapie, które celują w nowotwory bardziej ogólnie, wykorzystując pewne ich charakterystyki. Przykładem może być terapia fotodynamiczna: pacjentowi podaje się światłoczuły związek, który pod wpływem światła ulega ekscytacji, a następnie reaguje z obecnym w komórkach tlenem przekazując mu część tej energii. Pobudzony tlen jest zaś niezwykle reaktywny i bardzo szkodliwy dla większości, o ile nie wszystkich, biocząsteczek. Jego pojawienie się w komórce w większych ilościach prowadzi zatem zazwyczaj do jej szybkiej śmierci. Wybiórczość terapii zapewnia się jednak dwojako: po pierwsze, komórki nowotworowe są bardzo zachłanne. Ponieważ stale rosną i stale się dzielą, potrzebują ciągłego napływu surowców budulcowych i energetycznych. I w związku z powyższym wchłaniają znacznie więcej leku niż komórki okoliczne.  Po drugie zaś, aktywacja leku odbywa się poprzez naświetlenie raka, co pozwala kontrolować produkcję wzbudzonego tlenu. Ograniczeniem tej terapii jest stopień, w jakim światło może penetrować tkanki: ponieważ większość długości fal nie wnika głębiej niż 2 centrymetry, terapia fotodynamiczna  z sukcesami stosowana jest głównie do nowotworów „powierzchniowych” – np. raka podstawnokomórkowego skóry, ale także np. nowotworów przełyku czy innych tub w naszym ciele, do których można doprowadzić światłowód.

Rozgadałem się. Terapia fotodynamiczna nowotworów jest klasycznym przykładem wykorzystania raka w walce z rakiem, a do tego jest metodą dość już dojrzałą (czy też starą) – jej początki sięgają bowiem lat 60. XX wieku. Badacze z uczelni w Toledo zaproponowali nieco inne spojrzenie na problem (chociaż w podobnej kategorii terapii). Zwrócili oni mianowicie uwagę na to, że tkanki niektórych nowotworów są często niedotlenione. Ta hipoksja wynika z nienormalnego systemu naczyń krwionośnych w guzach, który nie jest w stanie dostarczyć do tkanek wystarczającej ilości tlenu oraz innych związków.

Ogólna struktura 9-aza-antrapirazolu.

Taki stan rzeczy dla chorego jest bardzo nieciekawy. Z jednej strony tkanka rakowa zaczyna obumierać od wewnątrz (co jednak nie przeszkadza jej w ogólnych rozprzestrzenianiu), z drugiej zaś bardzo kłopotliwe staje się dostarczenie leków do wnętrza nowotworu, bo oczywiście ich transport jest ograniczony tak samo, jak transport tlenu, czy składników odżywczych. Dodajmy do tego problem z toksycznością leków przeciwnowotworowych, a także utrudniona ich dystrybucja do komórek rakowych, które chwilowo mogą nie być w stadium podziału i mamy pełny obraz mizerii, jaka czeka pacjenta wystawionego na taką chemioterapię.

Grupa Erhardta opisała proces otrzymywania oraz dalsze testy związku będącego pochodną 9-aza-antrapirazolu. 9-aza-antrapirazol jest znaną od ponad dekady antracykliną, stosowaną w leczeniu różnych form raka. Jak wiele innych chemioterapeutyków jest jednak silnie toksyczny i powoduje masą efektów ubocznych. Amerykanie zsyntetyzowali pochodną tego związku – jego N-tlenek – która nie wykazuje tak szkodliwych właściwości, a dodatkowo ma pewną bardzo ciekawą cechę: ulega modyfikacji w warunkach obniżonej zawartości tlenu i obniżonego pH (często kojarzonego z hipoksją).

Do zastosowania tego związku jako leku bardzo daleka jeszcze droga. Wyniki te pokazują jednak, jak można w inteligentny sposób wykorzystać warunki, jakie stwarza nowotwór, jako czynnik odpowiadający za selektywność chemikaliów, którymi faszerujemy chorych. W ten sposób umożliwi nam to po pierwsze atakowanie nowotworu w bardziej skuteczny sposób, a po drugie złagodzenie ubocznych skutków chemioterapii. Z drugiej jednak strony należy pamiętać o ograniczeniach tego ekspermentiu – nie w każdym nowotworze będziemy bowiem mieć do czynienia z hipoksją. Chłoniaka się zatem w ten sposób nie wyleczy. Co oczywiście nie znaczy, że wielu chorych na takim naukowym rozwoju nie skorzysta.

El-Dakdouki, M., Adamski, N., Foster, L., Hacker, M., & Erhardt, P. (2011). Hypoxia Activated Prodrugs of a 9-Aza-anthrapyrazole Derivative That Has Promising Anticancer Activity Journal of Medicinal Chemistry DOI: 10.1021/jm200984x