Sekrety genu otyłości

Otyłość jest poważnym problemem zdrowotnym o złożonej etiologii, który prowadzić może do dalszych kłopotów ze zdrowiem – chorób serca, cukrzycy typu II, problemów ze stawami, a nawet niektórych form raka. I chociaż łatwo jest doradzać grubasom, że najlepszym rozwiązaniem, które poprawi im zarówno zdrowie jak i samopoczucie, jest więcej ćwiczyć, sytuacja nie jest wcale tak prosta.

Przybliżoną miarą otyłości jest znany nam wszystkim współczynnik BMI (z ang. body mass index), który oblicza się dzieląc wagą delikwenta przez kwadrat wzrostu. Wyniki wielu badań asocjacyjnych – sprawdzających, które geny oraz które dokładnie ich warianty są związane z określonymi cechami fenotypowymi (to może być wzrost czy kolor oczu, ale także coś znacznie bardziej skomplikowanego) – pokazują, że BMI jest cechą bardzo złożoną o dużym stopniu dziedziczności. Szacuje się, że geny odpowiadają za BMI w 40-80%.

Biorąc pod uwagę wagę tematu, na poczatek dodać muszę sprostowanie: jeśli, drogi Czytelniku/Czytelniczko, cierpisz z powodu nadwagi (jak niżej podpisany), nie traktuj tej informacji jako wymówki. W końcu czynniki pozagenetyczne – takie jak dieta i styl życia – odpowiadają za pozostałe 60-20%. I chociaż geny mogą dyktować, że moje BMI nigdy nie spadnie poniżej 20, choćbym się nie wiem jak starał, to nie oznacza to, że nie mam kontroli nad górną jego wartością. Tyle dysklejmer.

Wracając do tematu genetycznych podstaw otyłości. W 2012 roku Nature opublikowało meta-analizę badań asocjacyjnych [1], które szukały genów odpowiedzialnych za otyłość. Sumarycznie badania te przeanalizowały próbki 170 tysięcy osób. I jeden wynik wracał w nich jak bumerang: wariant rs7202116 genu FTO był bardzo silnie związany z otyłością (mierzoną jako BMI>30). Na początku tego roku tygodnik opublikował kolejną pracę na ten temat – tym razem było to ogromne badanie asocjacyjne szukające związku między BMI a genami u prawie 340 tysięcy osób [2]. Naukowcy zidentyfikowali 97 różnych wariantów silnie związanych z BMI – 56 z nich było opisanych po raz pierwszy.

Czyli teoretycznie wiemy, co w naszym genomie odpowiada za podatność na tycie. Sprawa jednak nie jest tak prosta, jak to się może wydawać. Okazuje się bowiem, że 9 na 10 wariantów związanych z BMI znajduje się w niekodujących rejonach DNA. Co to znaczy? Otóż znaczy to głównie tyle, że tak naprawdę nie wiemy, jaką funkcję pełnią te sekwencje – czyli chociaż potrafimy stwierdzić, że dany pacjent ma wariant powodujący podatność na tycie, nadal nie wiemy, jaki jest mechanizm tej podatności.

I tu na scenę wkracza niesamowita praca opublikowana dopiero co w prestiżowym medycznym periodyku New England Journal of Medicine [3].

Autorzy badania skupili się na genie FTO oraz na tkance tłuszczowej. U ludzi występują trzy rodzaje komórek tłuszczowych. Adipocyty białe odpowiadają za magazynowanie tłuszczów. Adipocyty brunatne, które w znacznie większej proporcji występują u niemowląt oraz osób młodych, a także u niektórych osób starszych, odpowiadają za wytwarzanie ciepła. Zaledwie kilka lat temu zaś opisano adipocyty beżowe [4]: naukowcy podejrzewają, że osoby otyłe mają mniej tego rodzaju komórek tłuszczowych i to właśnie prowadzo do większej skłonności do tycia.

Autorzy pracy w NEJM spekulowali, że to właśnie gen FTO – a w szczególności jego regiony niekodujące białka – w jakiś sposób wpływa na gospodarkę termiczną beżowych komórek tłuszczowych. Zbadali zatem tzw. preadipocyty (komórki będące prekursorami komórek tłuszczowych) pobrane od 100 zdrowych Europejczyków w wieku 20-50 lat, z BMI w zakresie 20-24 (czyli idealnie w zdrowej normie). 52 uczestników miało różnego rodzaju homozygotyczne warianty, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko otyłości. Pozostałych 48 uczestników miało homozygotyczne warianty, o których wiadomo, że nie mają wpływu na ryzyko otyłości.

Badają strukturę chromatyny dookoła genu FTO i patrząc jak oddziałuje ona z chromatyną w innych rejonach genomu, naukowcy odkryli, że FTO oddziaływuje z genami IRX3 oraz IRX5. Te oddziaływania miały jednak miejsce tylko w preadipocytach – ale już nie w rozwiniętych komórkach tłuszczowych. Następnie sprawdzili, jak na zachowanie innych genów wpływa ekspresja IRX3 i IRX5.

Okazało się, że IRX3 oraz IRX5 regulują gospodarkę energetyczną w komórkach tłuszczowych. Wzrost aktywności tych genów powodował spadek aktywności genów regulujących funkcję mitochondriów (komórkowych fabryk energii), a także wzrost aktywności genów odpowiedzialnych za metabolizm lipidów.

Badacze przeprowadzili serię eksperymentów w ludzkich komórkach tłuszczowych, a także w mysim modelu, w których sprawdzili, co dzieje się, gdy geny IRX3 oraz IRX5 są wyciszone, a co gdy doprowadza się do ich nadekspresji, czyli zwiększa ich aktywność. Wyciszenie tych genów przywracało normalny poziom zużycia tlenu oraz regulacji termicznej w komórkach.

Czyli podsumowując: IRX3 oraz IRX5 prawdopodownie hamują termogenezę (wytwarzanie ciepła) w adipocytach i robią to poprzez oddziaływanie z genem FTO.

Co nam to wszystko mówi o roli FTO? W zasadzie nie tak wiele z jednej ważnej przyczyny – wariantów, które mogą być odpowiedzialne za interakcje z genami IRX jest blisko 90. Kolejna seria eksperymentów pokazała, że wariant największego ryzyka ma strukturę, która zapobiega wiązaniu do genu FTO białka ARID5B, które jest represorem tego genu (tzn. że normalnie hamuje jego aktywność). W związku z tym u osób posiadających ten właśnie wariant, aktywnośc genu FTO ulega zwiększeniu. Te dane dokładają kolejną cegiełkę do naszego rozumienia, jak wariacja w locusie FTO wpływa na podatność na otyłość.

W ostatniej serii doświadczeń autorzy wykorzystali moją nową ulubioną technikę biologii molekularnej – redagowanie genomu za pomocą systemu CRISPR/Cas. Przeanalizowawszy sekwencję feralnego wariantu oraz ARID5B, badacze zidentyfikowali precyzyjnie zmianę – na poziomie pojedynczego nukleotydu – odpowiedzialną za zaburzenie oddziaływania tego białka z genem FTO. Wykorzystując technikę CRISPR/Cas w preadipocytach przywrócili oni jednak nukleotyd do tego obecnego w wariantach nie niosących ryzyka (zamieniając cytozynę z powrotem w tyminę). Wyniki tutaj są raczej bez zaskoczenia – chociaż dobrze jest widzieć takie solidne potwierdzenie hipotezy – redakcja genu tak, aby przywrócić wariant zdrowy, prowadzi do obniżenia ekspresji genów IRX 3 oraz IRX5.

Cała praca maluje bardzo dokładny i interesujący obraz oddziaływań na poziomie molekularnym, które u części z nas prowadzą do problemów z nadwagą. Szkodliwa wersja genu FTO zapobiega wiązaniu się z nim białka ARID5B. Brak represji przez ARID5B prowadzi do zwiększonej aktywności FTO, która z kolei powoduje zwiększoną ekspresję genów IRX3 oraz IRX5. Geny IRX wreszcie deregulują termogenezę oraz gospodarkę lipidową w komórkach tłuszczowych. Et voila, mamy zatem łańcuch molekularny, którego każde niemal ogniwo jest potencjalnym celem dla leków wspomagających walkę z otyłością!

Przypisy:

1. Yang, J., Loos, R., Powell, J., Medland, S., Speliotes, E., Chasman, D., et al. (2012). FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index Nature, 490 (7419), 267-272 DOI: 10.1038/nature11401

2. Locke, A., Kahali, B., Berndt, S., Justice, A., Pers, T., Day, F.,  et al. (2015). Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology Nature, 518 (7538), 197-206 DOI: 10.1038/nature14177

3. Claussnitzer, M., Dankel, S., Kim, K., Quon, G., Meuleman, W., Haugen, C., Glunk, V., Sousa, I., Beaudry, J., Puviindran, V., Abdennur, N., Liu, J., Svensson, P., Hsu, Y., Drucker, D., Mellgren, G., Hui, C., Hauner, H., & Kellis, M. (2015). Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans New England Journal of Medicine DOI: 10.1056/NEJMoa1502214

4. Wu, J., Boström, P., Sparks, L., Ye, L., Choi, J., Giang, A., Khandekar, M., Virtanen, K., Nuutila, P., Schaart, G., Huang, K., Tu, H., van Marken Lichtenbelt, W., Hoeks, J., Enerbäck, S., Schrauwen, P., & Spiegelman, B. (2012). Beige Adipocytes Are a Distinct Type of Thermogenic Fat Cell in Mouse and Human Cell, 150 (2), 366-376 DOI: 10.1016/j.cell.2012.05.016