Prawdziwe cuda potrzebują czasu

Wieść gminna niesie – jeśli wierzycie spisanym na papirusie skryptom – że Bóg na stworzenie życia  potrzebował trzech dni. Tyle dni zajęło mu stworzenie roślin (chociaż po kiego grzyba stworzył je, kiedy nie było jeszcze Słońca, dzięki któremu mogłyby fotosyntetyzować, pozostaje tajemnicą). Charyzmatycznemu genetykowi ze Stanów Zjednoczonych Craigowi Venterowi stworzenie życia zajęło niecałe dwie dekady.

Różnica jest jednak zasadnicza – zapis biblijny jest w najlepszym wypadku dowodem (przy naciąganej definicji dowodu) anegdotycznym. Doświadczenia Ventera przeprowadzone zostały zgodnie z metodą naukową i każdy człowiek z dostępem do informacji, dobrze wyposażonego laboratorium i środków finansowych – a wszystkie te zasoby są łatwiejsze do zdobycia niż siły nadprzyrodzone – może te eksperymenty powtórzyć i także stworzyć sobie nowe życie…

Sześć lat temu w piśmie Science Craig Venter opisywał ze współpracownikami swoją podróż od sekwencjonowania genomu maleńkiej bakterii Mycoplasma genitalium, która posiada jedynie około pół tysiąca genów, do stworzenia z jej krewniaka, Mycoplasma mycoides, tworu o nazwie JCV-syn1.0 – pierwszego syntetycznego genomu. Wówczas to po raz pierwszy ogłosił – nieco może na wyrost – że udało mu się stworzyć życie z niczego. Z technicznego punktu widzenia nie była to prawda – metoda polegała bowiem na izolacji genów z istniejących bakterii, namnażaniu ich, a następnie sklejaniu w komórce zastępczego gospodarza (którym były tutaj drożdże). Niemniej jednak ten zewnętrznie zsyntetyzowany genom po wprowadzeniu do komórek pozwalał im rosnąć i funkcjonować.

JCV-syn1.0 – przez twórców nazwany bardziej malowniczo Synthią – był jednak dopiero początkiem. Celem Ventera nie było bowiem tylko stworzenie komórki z syntetycznym genomem. Aby taki organizm stał się użytecznym narzędziem do badań nad życiem i funkcją genów, trzeba było okroić go jeszcze bardziej – tak, aby genom zawierał tylko i wyłącznie te geny, których obecność jest absolutnie niezbędna do życia. Mając zaś taki minimalistyczny organizm badacze mogliby testować inne (być może nowe) geny, wbudowywując je od nowa do takiej mikrokomórki.

Problem polega jednak na tym, że nie jest bynajmniej łatwo stwierdzić, które geny są do życia całkowicie niezbędne, a które nie. Wiele genów nie ma jednej dobrze zdefiniowanej funkcji – zamiast tego, robi tylko po trochu we współpracy z masą innych genów. Wiele genów ma bardzo dobrze zdefiniowane funkcje, które znamy – i wydaje nam się, że komórce dałoby się bez nich funkcjonować – a po ich usunięciu lub wyłączeniu okazuje się, że po godzinach dorabiają sobie gdzie indziej – i te dodatkowe fuchy to jest właśnie to miejsce, gdzie ich rola jest dla życia naprawdę ważna.

Zadanie stworzenia tej, jak to nazwali badacze, minimalnej komórki bakteryjnej było zatem nielada wyzwaniem. I zajęło grupie Ventera kolejne pół dekady. Ale rezultaty tej krwawicy opublikowane zostały właśnie znowu w piśmie Science.

Praca opisuje wyniki mrówczej pracy – systematycznego usuwania genów i sprawdzania, czy bakterie z pomniejszonym genomem mogą przeżyć. Na pierwszy rzut oka wynik nie jest specjalnie imponujący – dzika  Mycoplasma genitalium ma 525 genów. JCV-syn3.0 – genom opisany w najnowszej pracy Ventera – ma ich 473. Mycoplasma mycoides, z której stworzono JCV-syn3.0, jest jednak dwa razy większa (rośnie też wolniej, stąd jej wybór na model w tym doświadczeniu), ma też ponoć ponad 900 genów, więc badacze de facto usunęli z niej połowę genomu. Biorąc też pod uwagę to, że usunięcie każdego kolejnego genu oznacza śmierć tego organizmu, nie można im odmówić tego, że osiągnęli granicę tego, co jest po prostu możliwe.

JCV-syn3.0 będzie zatem nowym modelem, który pozwoli nam dalej badać życie – jego podstawy i jego mechanizmy. Ale już z tego projektu dowiedzieliśmy się kilku ciekawych rzeczy (czy też może raczej: potwierdziliśmy kilka ciekawych rzeczy, gdyż wiele z tych obserwacji nie jest wcale nowe).

Po pierwsze, minimalny rozmiar genomu jest pojęciem bardzo względnym. Minimalny rozmiar genomu  Mycoplasmy genitalium. Na świecie istnieją jednak organizmy, które mają mniej niż połowę tego bez specjalnego wysiłku. Odkryta w 2013 roku bakteria Nasuia deltocephalinicola ma genom składający się z zaledwie 112 tysięcy nukleotydów (w porównaniu z naszymi trzema miliardami), które kodują, bagatela, 137 genów. Takich przykładów jest oczywiście więcej. Charakterystyczne jest to, że większość (jeśli nie wszystkie) z tych organizmów to organizmy, które przeszły proces ewolucyjnej redukcji genomu przez wzgląd na wysoko-specjalistyczne środowisko, w którym żyją. Duży repertuar genów oznacza duży repertuar funkcji – a to jest tylko potrzebe, gdy organizm musi mieć możliwość szybkiej adaptacji. Organizmy wysoko-wyspecjalizowane takiej potrzeby zaś nie mają. Stąd – maleńkie genomy. Nie czyni to ich ani lepszymi, ani gorszymi – są po prostu inne. W podobny sposób, gdybyśmy chcieli stworzyć minimalny ludzki genom, to zapewne okazałoby się, że wciąż składa się on z tysięcy genów. I chociaż strata chociaż jednego z nich byłaby katastrofą dla takiego człowieka – wiele organizmów bez wysiłku funkcjonuje ze znacznie mniejszą ich liczbą.

Co sprowadza mnie do drugiej ciekawostki: tego, ile genów jest w istocie nadmiarowe, ile genów pełni funkcje, które w ten czy inny sposób mogą być pełnione przez inne genu. Ile genów jest tak naprawdę niezbędne. Wiemy już, że u  Mycoplasmy genitalium jest tych genów niecałe 500. Ile takich genów istnieje jednak u ludzi? Oczywiście badanie niezbędności genów jest nieco trudniejsze niż u bakterii: przede wszystkim, nie możemy sobie produkować na pęczki człowieków z pousuwanymi pojedycznymi genami. Nie da się też łatwo badać tego w modelach zwierzęcych. Z pomocą przychodzą nam liczne projekty sekwencjonowania ludzkich genomów.

I tak na przykład w listopadzie na serwerze preprintów bioRxiv pojawiła się praca (która obecnie jest gdzieś w recenzji – najpewnie w Nature lub Science) opisująca sekwencjonowanie egzomu (kodującej części genomu) w populacji ponad 3 tysięcy Brytyjczyków pochodzenia pakistańskiego. Charakterystyczną cechą tej populacji jest to, że z przyczyn kulturowych małżonkowie są często dość blisko spokrewnieni. Zaś duży stopień spokrewnienia rodziców sprzyja występowaniu mutacji, których skutkiem jest utrata funkcji genu – czyli de facto pozwalającej nam sprawdzić, co dla ludzi oznacza brak takiego genu. No i w tej populacji ponad 3 tysięcy osób badaczom udało się znaleźć blisko 800 genów, które na skutek mutacji utraciły swoją funkcję. Prawie 14% z tych genów jest niezbędne, aby osoba mająca mutację w takim genie mogła osiągnąć dorosłość (tzn. mogła funkjonować na tyle, aby móc te geny przekazać swoim dzieciom). Czy to dużo? Trudno powiedzieć. Te prawie 14% jest liczbą bardzo zbliżoną do tej w Mycoplasmie, ale pamiętać musimy, że mówimy tu tylko o 800 genach (które stanowią mniej niż 5% naszych genów) i trudno ocenić jak bardzo są one reprezentatywne dla całej naszej puli genowej.

Trzecia ciekawa obserwacja – poczyniona przez Ventera i jego współpracowników – dotyczy tego, ile spośród genów, które okazały się niezbędne do funkcjonowania JCV-syn3.0, ma całkowicie nieznaną funkcję. Czyli w ilu przypadkach badaczy byli w stanie powiedzieć, że usunięcie tego genu powoduje, że komórki obumierają, ale nie byli w stanie powiedzieć dlaczego. I okazuje się, że było to niebagatelne 30%! Jeśli tak niewiele wiemy o organizmie tak nieskomplikowanym jak mała jednokomórkowa bakteria, daleka bardzo jeszcze droga do zrozumienia, czemu służy 20 tysięcy naszych własnych genów.

Wracając jednak do Ventera – JCV-syn3.0 okrzyknięty został tzw. tour de force. W mediach widziałem już wywiady z co najmniej dwoma niezależnymi badaczami także prowadzącymi badania z biologii syntetycznej – Georgem Churchem oraz Farrenem Isaacsonem – w których pojawiła się te właśnie charakterytystyczna fraza. I jest to zdecydowanie osiągnięcie duże i kolejny krok w stronę życia całkowicie syntetycznego – przez co rozumiem komórkę, której geny zostały zsyntetyzowane od zera. Na takie JCV-syn100.0 musimy jednak wciąż poczekać.