Jaki dokładnie by nie był mechanizm adaptacji Tybetańczyków do dużych wysokości, nie ma wątpliwości, że są oni przystosowani do ciężkich tybetańskich warunków znacznie lepiej niż mieszkańcy nizin. Pozostaje więc jedno pytanie: czy jest to czysto fenotypowe przystosowanie? Lub czy to przypadkiem aby siedzi w genach?
Otóż wygląda na to, że i tak, i owszem, ma to z genami coś wspólnego…
Poszukiwania genów, które mogą być, czy też wręcz są, za adaptacje Szerpów do wysokości odpowiedzialne trwają już od lat. Jednym z kandydatów był np. gen mioglobiny, ponieważ jego eskpresja u Tybetańczyków jest dość wysoka – i to niezależnie od tego, czy zamieszkują oni Tybet, czy niziny. Analizy genetyczne nie wykazały jednak odchyleń od normy.
Rozsądnym kierunkiem poszukiwań wydaje się być badanie genów kodujących białka działające rozkurczowo na naczynia krwionośne płuc – ponieważ rozkurcz naczyń w płucach poprawia przepływ krwi i, hipotetycznie przynajmniej, wspomaga dyfuzję tlenu. W tym kierunku poszła jedna z grup kilka lat temu, która znalazła nieco wyższą częstość występowania syntazy śródbłonkowej tlenku azotu w próbce pochodzącej od Szerpy.
Jednak największym pewniakiem – a przynajmniej najlepszym miejscem startowym – jest HIF-1 – czynnik wywołujący hipoksję 1 (ang. hypoxia inducible factor 1). HIF-1 powinien być znajomy niektórym z Was – tym wszystkim, którzy zajmują się rakiem w ten czy inny sposób.
HIF-1 jest niezwykle istotnym czynnikiem transkrypcyjnym odpowiedzialnym za utrzymanie w organizmach zwierząt równowagi tlenowej. Chociaż jego pełny transkryptom (zbiór wszystkich genów regulowanych przez HIF-1) nie jest znany, podejrzewa się, że składa się na niego tysiące genów. HIF-1 składa się z dwóch podjednostek – α i β. Podjednostka β występuje w organizmie na stałym poziomie, jednak ilość podjednostki α jest regulowana przez ilość tlenu. W warunkach niedoboru tlenowego HIF-1α przestaje być degradowana, a jej ilość zwiększa się diametralnie. I właśnie w przypadku nowotworów na skutek wewnątrzkomórkowej hipoksji HIF-1α ulega nadekspresji.
Mniejsza jednak o nowotwory. Nie o tym w końcu chciałem. HIF-1 jest, jak wspomniałem, niezwykle ważnym czynnikiem odpowiedzialnym za gospodarkę tlenową. Nie należy jednak oczekiwać, że to HIF-1 jest tym głównym odpowiedzialnym za przystosowanie Tybetańczyków do grozy gór. Jest to białko nie tyle zbyt ważne, co zbyt wielofunkcyjne – jakiekolwiek zmiany w jego ekspresji spowodowałyby zmiany w ekspresji tysięcy innych białek, a my szukamy tu raczej czegoś, co spowoduje zmiany w jednym, góra w kilku białkach… Jeśli więc nie HIF-1, to co? A czemu nie któreś z genów regulowanych przez HIF-1?
Grupa badaczy z Chin i Stanów Zjednoczonych dokonała więc zakrojonych na szeroką skalę genetycznych testów przesiewowych populacji tybetańskiej. Dokonali oni analizy ponad 200 genów-kandydatów, stosując metody, które mają akronimy dłuższe od mojego nazwiska i których nie potrafię nawet po polsku poprawnie nazwać. Nie jest to jednak ważne – ważne jest, że udało im się wyłowić z tej listy około 5 interesujących genów. Po porównaniu tej krótkiej listy z listą genów regulowanych przez HIF-1 okazało się, że geny EGLN1 i EPAS1 leżą na ścieżce metabolicznej HIF-1, zaś kolejne trzy – ENDRA, PTEN oraz PPARA – są z nią pośrednio związane.
Podążając tym tropem naukowcy wykazali, że istnieje istotny związek pomiędzy wariacją w EGLN1 oraz PPARA a stężeniem hemoglobiny – która, jak już wiemy, jest u Tybetańczyków na poziomie niższym niż u ludów nizinnych. Zakładając więc, że niski poziom hemoglobiny jest ważną adaptacją do życia na dużych wysokościach, łatwo można znaleźć wytłumaczenie tej zależności.
Jak widać na ilustracji powyżej, w warunkach „normoksji”, czyli normalnego (na poziomie morza) stężenia tlenu, proces degradacji HIF1-α jest inicjowany przez hydroksylację reszt proliny. Odpowiadają za to białka mało oryginalnie nazywane hydroksylazami proliny – PHD1, PHD-2 i PHD3, które są kodowane przez (niespodzianka! Warto zwrócić uwagę na nieco pokręconą numerację) geny odpowiednio ENGL2, ENGL1 oraz ENGL3. W rezultacie hamuje to transkrypcję wielu genów regulowanych przez HIF-1, jednym z których jest EPO – gen erytropoetyny, hormonu odpowiedzialnego za kontrolę produkcji czerwonych krwinek. Ta-dam! Co było do udowodnienia.
Jeśli więc w warunkach hipoksji z jakichś przyczyn PHD2 wciąż będzie hydroksylowało HIF-1, można domniemywać, że cała ścieżka metaboliczna będzie się zachowywać jak w warunkach normalnego stężenia tlenu.
Znacznie trudniejsze jest wykazanie takie związku dla PPARA. Wiadomo, że jego ekspresja u myszy jest w warunkach hipoksji hamowana przez HIF-1. Wykazano też, że agonista PPARA (produktu białkowego genu PPARA), lek (wycofany po III etapie prób klinicznych) o nazwie Tesaglitazar, obniża u ludzi poziom hemoglobiny. Możliwe więc, że zmiany w tym genie u Tybetańczyków powodują, że nie jest on podatny w warunkach hipoksji na hamowanie przez HIF-1, powodując obniżanie poziomów hemoglobiny – oczekiwanego efektu u mieszkańców Himalajów.
Na koniec dwa słowa o tym, dlaczego niski poziom hemogobiny – w połączeniu z innych zmianami w fizjologii Tybetańczyków stanowiący ważną adaptację do wysokości – jest tak istotny: pomaga to najprawdopodobniej zapobiegać zwiększaniu lepkości krwi, przypadłości, która zabiła już niejednego wspinacza (wskazówka – w góry zawsze bierzcie aspirynę!).
Simonson, T., Yang, Y., Huff, C., Yun, H., Qin, G., Witherspoon, D., Bai, Z., Lorenzo, F., Xing, J., Jorde, L., Prchal, J., & Ge, R. (2010). Genetic Evidence for High-Altitude Adaptation in Tibet Science DOI: 10.1126/science.1189406
Semenza, G. (2007). Life with Oxygen Science, 318 (5847), 62-64 DOI: 10.1126/science.1147949
Beall, C. (2007). Colloquium Papers: Two routes to functional adaptation: Tibetan and Andean high-altitude natives Proceedings of the National Academy of Sciences, 104 (suppl_1), 8655-8660 DOI: 10.1073/pnas.0701985104
Semenza, G. (2001). HIF-1, O2, and the 3 PHDsHow Animal Cells Signal Hypoxia to the Nucleus Cell, 107 (1), 1-3 DOI: 10.1016/S0092-8674(01)00518-9
nic prostszego 
1 Comments