Ostatnio sporo mi się tematów okołorakowych napatacza, więc i tegomiesięczna Molekuła nie może być w tej dziedzinie gorsza. Cząsteczka, o której chcę dzisiaj opowiedzieć, nie porywa jeszcze naszej wyobraźni tak bardzo, jak roślinne alkaloidy, małe organiczne antropogeniczne trucizny, leki psychotropowe, czy wreszcie jakiekolwiek substancje związane w ten czy inny sposób z seksem (w tej serii do tych należą tlenek azotu i kantarydyna, gdyby ktoś był ciekaw).
Nie jest to też związek odkryty wieki temu, który do naszej kultury wdarł się poprzez średniowieczną mitologię eliksirów czy innych magicznych naparów. Gdyby nie nieco żmudny proces poszukiwania nowych leków, polegający ciągle jeszcze na przeszukiwaniu olbrzymich bibliotek nieco losowo wyprodukowanych małych związków chemicznych w nadziei znalezienia czegoś, co może zadziała na, no cóż, na cokolwiek – nigdy pewnie byśmy o tym związku nie usłyszeli. A już na pewno nie usłyszelibyśmy, że może się wkrótce stać obiecującym lekiem na raka.
Nawet nazwa tej substancji nie jest specjalnie odkrywcza. Ponieważ potencjał związku został po raz pierwszy zidentyfikowany przez badaczy z firmy La Roche, której siedziba znajduje się w Nutley (stan Nowy Jork), związek nazwano inhibitorem Nutley, w skrócie zaś – i pod tą nazwą występuje on obecnie w literaturze – nutliną.
Nutliny to cała rodzina pochodnych cis-imidazolu, najbardziej obiecującą z nich (i stąd głównie o niej będzie mowa) jest nutlina-3.
No ale o co w ogóle chodzi z tą receptą na raka? Żeby to wyjaśnić, musimy rzucić okiem na kilka innych, niezwykle ważnych związków. A są nimi białka odpowiedzialne za supresję (wyciszanie) procesów nowotworowych w komórkach. Pierwsze z nich, to sławne dzisiaj białko p53 odkryte już ponad trzy dekady temu, w 1979 roku. Od tamtej pory ustalono m.in. że p53 pełni ważną role w procesach naprawczych komórek, a także jako regulator zaprogramowanej śmierci komórki – apoptozy. Uważa się, że p53 mogło wyewoluować w organizmach wyższych ściśle jako narzędzie do walki z procesami nowotworowymi. Ulega ono bowiem aktywacji w odpowiedzi na wiele komórkowych sygnałów występujących w komórkach nowotworowych, takich jak uszkodzenie DNA, erozja telomerów, hipoksja lub anoksja, obecność pewnych onkogenów itd. Aktywowane prowadzić może zaś do zatrzymania cyklu komórkowego, procesów naprawy DNA, wspomnianej już apoptozy, oraz wprowadzenia komórki w proces komórkowego starzenia się (komórka taka traci zdolność do podziału). Rola jego w naszym zdrowotnym dobrobycie jest więc ogromna. Kilka potencjalnych szlaków działania p53 pokazuje niniejsza ilustracja:
Problemy zaczynają się, gdy p53 działa w sposób dysfunkcyjny albo też nie działa w ogóle. Może to być spowodowane zmianami patologicznymi w komórkach, mutacją genu TP53 kodującego p53, mutacją genów kodujących białka regulujące działanie p53 lub też nieprawidłowe działanie tych białek wywołane innymi czynnikami. Mutacji ulec też mogą białka, z którymi p53 oddziałuje.
Jednym z takich karcynogennych oddziaływań jest interakcja białka p53 z onkogennym białkiem mdm2, o którym wiemy głównie tyle, że jego poziom w komórce jest podwyższony w przypadku niektórych nowotworów, np. mięsaków tkanek miękkich, kostniakomięsaków czy nowotworów piersi, oraz że działa ono hamująco na p53, ubikwitynując jeden z jego końców, co prowadzi do degradacji p53 przez proteosom (organ komórkowy odpowiedzialny za pozbywanie się niechcianych białek i ich rozkład na czynniki pierwsze).
W połowie lat 90. rozwiązano strukturę krystaliczną białka mdm2 związanego z fragmentem jednej z domen funkcyjnych p53. Okazało się, że w rejonie oddziaływania mdm2 z peptydem (czyli przez proksy z p53), białko mdm2 posiada hydrofobową kieszeń, w którą wpasowują się reszty aminokwasowe z badanego peptydu. Zdefiniowanie kształtu i charakteru tej kieszeni pozwoliło określić, jakiego rodzaju związki mogłyby być dobrymi inhibitorami oddziaływań pomiędzy mdm2 a p53 – w ten sposób pomagając w walce z nowotworami wywołanymi tymi oddziaływaniami.
Grupa badaczy z firmy La Roche podjęła się zadania przeszukania biblioteki małych związków chemicznych, które mogłyby to zadanie wypełnić. I znalazła: nutliny. W tym roku mija 7 lat od czasu tej publikacji – i liczba prac badających nutliny (nie tylko nutlinę-3, ale głównie ją) oraz ich regulacyjny wpływ na oddziaływanie pomiędzy mdm2 a p53 rośnie z roku na rok i przekracza już 400. Obecnie trwają I i II faza prób klinicznych nutliny w kombinacji z innymi znanymi chemoterapeutykami.
Recepta na raka? Któregoś na pewno. Złoty środek to to oczywiście nie jest – ale jak podkreślałem już wcześniej i z pewnością będę jeszcze w przyszłości wielokrotnie podkreślał, nowotwór to nie zadrapany łokieć, nie wystarczy woda utleniona i plaster – skuteczny lek musi być skierowany przeciwko konkretnej jego formie, a wręcz konkretnej molekularnej przyczynie. I tutaj jest.
Vousden, K., & Lu, X. (2002). Live or let die: the cell’s response to p53 Nature Reviews Cancer, 2 (8), 594-604 DOI: 10.1038/nrc864
Vassilev, L. (2004). In Vivo Activation of the p53 Pathway by Small-Molecule Antagonists of MDM2 Science, 303 (5659), 844-848 DOI: 10.1126/science.1092472
http://www.nature.com/nrc/focus/p53/index.html (przy problemach z dostępem służę pomocą)
nic prostszego 