Jednym z najbardziej efektywnych leków na zaburzenie afektywne dwubiegunowe, znane zapewne większości Czytaczek i Czytaczy pod nazwą choroba maniakalno-depresyjna, są związki litu. Lit należy bowiem do tzw. leków normotymicznych, czyli stabilizujących nastrój. Uważa się jednak, że jest on bardziej skuteczny w leczeniu epizodów maniakalnych niż depresyjnych.
Odkrycie właściwości leczniczych soli litu było wynikiem dość niezwykłych eksperymentów wykonanych przez australijskiego psychiatrę, Johna Cade’a, tuż po zakończeniu drugiej wojny światowej. Po powrocie z Niemiec do Melbourne Cade wykonał doświadczenia polegające na wstrzykiwaniu moczu chorych psychicznie pacjentów w brzuchy świnek morskich. Jako kontrolę wstrzykiwał oczywiście mocz osób zdrowych. Nie jestem do końca pewien w jaki sposób, ale ostatecznie doszedł on do wniosku, że świnki, którym wstrzykiwał mocz osób chorych, zdychały szybciej od świnek z grupy kontrolnej. Następnie, usiłując zwiększyć rozpuszczalność kwasu moczowego w wodzie, do roztworu wstrzykiwanego zwierzętom dodał moczan litu (sól litu i kwasu moczowego). Okazało się jednak, że dodatek tej soli zmniejszał toksyczność całego roztworu. Zafrapowany tym Cade podążył litowym śladem, by po kolejnej serii doświadczeń odkryć, że to lit jest odpowiedzialny za efekty uspokajające. Następnie przetestował sole litu na sobie samym1., zanim przeszedł do prób na pacjentach, stosując cytrynian i węglan litu na pacjentach ze zdiagnozowanymi maniami, schizofreniami oraz melancholiami.
Ale zboczyłem tutaj już całkiem z tematu. Pomimo tego, że sole litu sa tak niezwykle skuteczne, lek ten nie jest wolny od licznych problemów. Po pierwsze, lista przeciwskazań do stosowania jest bardzo, ale to bardzo długa: począwszy od takich oczywistych oczywistości jak bycie w ciąży, bycie zbyt młodych (zazwyczaj mniej niż 12 lat), poprzez niewydolność nerek, niewydolność serca, niedoczynność tarczycy, aż po padaczkę, chorobę Parkinsona czy otępienne choroby mózgu. Po drugie zaś, lista niepożądanych działań ubocznych jest równie długa, a do standardowych niechcianych przyjemności zaliczają się nudności, osłabienie mięśniowe i towarzyszące mu drżenie rąk, kiepski apetyt, ale za to nadmierne pragnienie i tak dalej, i tym podobne.
I tutaj z odsieczą przybywają teraz badacze z Oksfordu, którzy opublikowali wczoraj w piśmie Nature Communications pracę, w której opisują lek mogący być realną alternatywą dla soli litu. O tym jednak, że poszukiwania nie będą łatwe, wiedzieli od początku. Chociaż bowiem sole litu w leczeniu choroby maniakalno-depresyjnej stosuje się już od sześciu dekad, dokładne mechanizmy ich działania – które pozwoliłyby łatwiej i lepiej zaprojektować alternatywne leki – są do tej pory dość kontrowersyjne. Wiadomo jednak, że lek ten działa poprzez podmienianie jonów litu za magnez w pewnych białkach. O ile białek takich znamy jakis tuzin, o tyle białka, których aktywność jest hamowana przez lit w terapeutycznym zakresie stężeń jego soli, są już tylko dwa: syntaza kinaza glikogenu (tzw. GSK) oraz monofosfataza inozytolu.
Naukowcy, śladem wcześniejszych publikacji, podążyli tropem tego drugiego enzymu, który odpowiada za dodawanie reszty fosforanowej do cukru inozytolu, niezwykle popularnego w błonach komórkowych i biorącego udział w różnych szlakach sygnalizacyjnych. Blokując ten enzym lit hamuje właśnie komunikację między komórkami.
Autorzy zaczęli zatem poszukiwać niewielkiego związku, który mógłby działać jako inhibitor monofosfatazy, a który do tego nie wywoływałby tych wszystkich ubocznych efektów znanych z terapii litem. Godnego kandydata znaleźli w związku o nazwie ebselen – aromatycznej cząsteczce z atomem selenu uwięzionym w jednym z pierścieni. W poprzedniej dekadzie badano już jego potencjalne zastosowanie w leczeniu zespołu poreperfuzyjnego, udarów mózgu, a także szumów usznych.
Seria eksperymentów z ebselenem wykazała, że działa on jak mimetyk litu na poziomie enzymatycznych, na poziomie przetwarzania inozytolu, a także behawioralnym. Według autorów – a nie ma powodów, by im tutaj nie wierzyć – ebselen jest najlepszym obecnie opisanym mimetykiem litu. Dodatkowo, doświadczenia na zwierzętach pokazały też, że ebselen jest biodostępnym związkiem2, który nie ma problemów z pokonywaniem bariery między krwią a mózgiem, z którą nie radzi sobie bardzo wiele farmaceutyków. Wreszcie też, ebselen wykazuje znacznie niższą toksyczność niż sole litu, zarówno w prostych doświadczeniach badających cytotoksyczność, jak i w próbach klinicznych faz I-III.
Pod koniec publikacji autorzy zwracają uwagę na jeszcze jeden ważny aspekt w tym przypadku – koszt produkcji nowego leku. Wiele dużych firm farmaceutycznych wycofało się w ostatnich latach z badań nad lekami psychotropowymi różnego rodzaju3, co oznacza, że chorzy skazani są na stosowanie dobrze znanych, ale niekoniecznie przyjemnych terapii takich, jak leczenie solami litu. Jednym z możliwych rozwiązań w takiej sytuacji jest poszukiwanie nowych zastosowań dla leków już znanych (proces ten fachowo nazywa się repozycjonowaniem leku). Bardzo często bowiem zdarza się, że związki o wielorakich aktywnościach stosowane są tylko w jednym rodzaju terapii. Z prostej przyczyny – raz znalazłszy ich zastosowanie do schorzenia X nikomu nie chciało się marnować więcej czasu i energii na sprawdzanie, jakie jeszcze inne choroby może taka substancja leczyć. Ebselen, jako związek, którego niska toksyczność już została wykazana, który wykazuje wyraźną aktywność podobną do soli litu, który już przeszedł kilka faz testów klinicznych, może być właśnie takich idealnym kandydatem do repozycjonowania, dając nadzieję na nowy lek na chorobę maniakalno-depresyjną w nieodległej przyszłości.
Przypisy:
1. Tutaj kłania się dość ciekawy aspekt moralny: czy było etycznych wykonanie doświadczenia na ludziach (czyt. samym sobie) pomimo nie posiadania żadnych zezwoleń? Przed podobnym dylematem stanął Barry Marshall, który 35 lat później próbując udowodnić wszystkim niedowiarkom, że wrzody żołądka wywoływane są przez bakterię Helicobacter pylori, wychylił duszkiem szalkę Petriego zawierającą kulturę tej bakterii. Za ten wyczyn – a raczej za badania, które go poprzedzały – otrzymał w 2005 roku, wspólnie ze swoim współpracownikiem Robinem Warrenem, Nagrodę Nobla z fizjologii i medycyny. Żeby wreszcie jednak odpowiedzieć na początkowe pytanie: ani Cade, ani Marshall nie popełnili czynów nielegalnych, bowiem zgoda odpowiednich organów jest potrzebna do badań na ludziach z jednym, jedynym wyjątkiem – gdy prowadzi się te badania na sobie samym…
2. Biodostępność określa m.in. to, jak łatwo dany związek jest przyswajalny przez organizm, a także jaka jest szybkość jego wchłaniania.
3. Nie są to zresztą jedyne leki, na poszukiwanie i rozwój których poświęca się coraz to i mniej środków.
4. Singh, N., Halliday, A., Thomas, J., Kuznetsova, O., Baldwin, R., Woon, E., Aley, P., Antoniadou, I., Sharp, T., Vasudevan, S., & Churchill, G. (2013). A safe lithium mimetic for bipolar disorder Nature Communications, 4 DOI: 10.1038/ncomms2320
nic prostszego 
A co z sodem i potasem? Przecież węglan litu potrzebuje sodu. Czy to znaczy że zwiększymy sól w diecie, do tego potas i przynajmniej zadbamy o nerki, bo dopuścimy żeby te lektrolite miały większą sprawność niż ten arogancki lit. Może się jeszcze zdarzyć, że dieta zmniejszy ryzyko toksyczności dużych dawek. Bo tak się zastanowiłem, to czemu chciano w latach 1940′ zamienić sól na lit, żeby ludzie chorzy zdrowieli czy żeby dłużej żyli tylko?
PolubieniePolubienie
Rafał, nie wspomniałeś o jednej ważnej sprawie związanej z litem która go dyskwalifikuje w bardzo wielu przypadkach – jest w większej dawce bardzo toksyczny i bardzo łatwo go przedawkować, nawet niechcący, a przedawkowanie często kończy się tragicznie. Dlatego od dawna wyjątkowo rzadko się go stosuje u chorych „ambulatoryjnych”, raczej wyłącznie w leczeniu szpitalnym. Także każdy preparat który zastąpi lit a nie będzie toksyczny to dobra wiadomość dla chorych. Inna sprawa że skutecznych i nowocześniejszych leków na chorobę dwubiegunową jest i tak wiele, pacjenci którzy muszą być nadal leczeni litem bo nic innego im nie pomaga to stosunkowo niewielka grupa.
A z innej beczki: czy to ograniczenie środków na badania nad psychotropami dotyczy też leków antydepresyjnych? Chyba nie, wydaje mi się że jest wręcz przeciwnie, branża „kwitnie” (a przy okazji spożycie tych leków też).
PolubieniePolubienie
Odnośnie do przypisów (pierwszego)- przypomniała mi się historia odkrycia prostacykliny przez Szczeklika i Gryglewskiego- ten pierwszy omal nie przypłacił życiem badań, które prowadził na sobie.
Poza tym jestem ciekawa czy znów nie okaże się, że lek dotychczas niedoceniany, kiedy znajdzie nowe zastosowanie nie stanie się nagle tak drogi, że nikogo nie będzie stać na jego stosowanie (patrzy współczesna historia Talidomidu- od kiedy jest używany przez onkologów i hematologów jego cena skoczyła wielokrotnie).
PolubieniePolubienie
A orientujesz się może – z czystej ciekawość pytam, bo po prostu nie wiem – czy talidomid w terapiach antynowotworowych stosuje się jako racemat? Bo łatwo mi sobie wyobrazić, że nie dopuszczono racematu do użytku (bo jak dopuszczono, to wszyscy pamiętają, jakie były tego skutki), i teraz musi być na przykład oczyszczany. A chromatografia chiralna jest chyba dość droga. Chociaż oczywiście jestem pewien, że i sam fakt, że się go teraz stosuje właśnie w leczeniu raka, też na pewno sprzyja podwyżce cen.
PolubieniePolubienie
Wyglada na to, ze preparaty dostepne na rynku zawieraja racemat (zrodlo: Chem ID Plus, Martindale tez nic o chiralnosci w terapii przeciwnowotrorowej nie wspomina).
PolubieniePolubienie