Prawdziwa rewolucja w leczeniu raka

Do takiego wielkosłownego tytułu notki zainspirował mnie piątkowy artykuł w Gazecie Wyborczej, opisujący odkrycie profesora Ciacha z Politechniki Warszawskiej. Co to za odkrycie? Otóż po przeczytaniu długiego artykułu, dalej nie do końca wiadomo. Wiadomo, że jest przełomowe (chociaż komentujący dla prasy prezes Polskiego Towarzystwa Onkologicznego nie lubi mówić o przełomach w onkologii, to odkrycie jego zdaniem takim jest). Wiadomo, że profesor Ciach próbuje je skomercjalizować. I że przetestował coś tam trochę na myszach i zadziałało. Poza tym  tak naprawdę wiadomo niewiele.

Pomieszanie z poplątaniem

W ogóle artykuł w Wyborczej jest mocno tendencyjny, a do tego nieścisły: sugeruje bowiem, że profesor Ciach opracował nowy lek na raka, podczas gdy w rzeczywistości opracował on system dostarczania leków do komórek rakowych, który tak do końca nie jest nawet nowy. Zasłonę milczenia spuszczę tutaj na doniesienie o „leku na raka”, tak jakby rak był jedną i jednolitą jednostką chorobową, a nie miriadą różnych schorzeń, których jedynym wspólnym mianownikiem jest to, że często nie rozumiemy, co je wywołuje, równie często nie wiemy, jak je skutecznie leczyć, i że są chorobą, której źródłem jest nasze własne ciało. Mówienie zatem o „leku na raka” jest jak ogłaszanie, że znaleźliśmy odkryliśmy uniwersalny sposób na wygrywanie w każdej dyscyplinie sportowej (jest taki sposób: trzeba po prostu być najlepszym).

Pomijając jednak to niedomówienie (albo raczej nadmówienie), o co chodzi w metodzie profesora Ciacha (na tyle, na ile pozwala nam zorientować się artykuł)? Profesor Ciach opracował technikę, w której leki przeciwnowotworowe dostarczane są do organizmu wewnątrz nanocząsteczek otoczonych warstwą złożonych cukrów. Takie cukry mają kilka zalet: po pierwsze, bardzo łatwo się nawadniają, formując rodzaj hydrożelu na powierzchni tych transportujących nanocząsteczek. Hydrożel stanowi barierę, dzięki której nanocząsteczki nie są rozpoznawane przez układ odpornościowy jako ciało obce i dzięki temu mogą nie niepokojone wędrować w organizmie do komórek rakowych. Po drugie zaś, ponieważ komórki rakowe mają niespożyty apetyt, większa jest szansa, że się na te słodkie nanocząsteczki połakomią – i w ten sposób cząsteczki trafiają docelowo właśnie do komórek nowotworowych [1].

Osobiście mam mieszane uczucia, co do stwierdzeń o wysokim stopniu specyficzności takich cząsteczek: nie wędrują one bowiem tylko do nowotworu, ale do wszystkich komórek, w których jest zapotrzebowanie na cukier. Zasada zresztą jest znana od dawna – podobnie działa terapia fotodynamiczna, w której pacjentowi podaje się związek nietoksyczny, który staje się toksyczny pod wpływem światła. Związek dostarczany jest do wszystkich komórek ciała, ale najwięcej do rakowych, właśnie przez wzgląd na ich intensywny metabolizm. Następnie pacjenta wystawia się na działanie promieniowania, które uaktywnia lek (ze względu na zakres stosowanych fal, terapia działa tylko powierzchniowo – pomimo tego ograniczenia może być z sukcesem stosowana na przykład w leczeniu melanomy).

Cukrowe powłoki wcale nie nowe?

Przesłanie artykułu wydaje się jednak być takie, że największą nowością jest właśnie ta powłoka cukrowa. Tu także odnoszę wrażenie, że koncept nie jest nowy. W lutym grupa badaczy z Chin opublikowała w piśmie Scientific Reports wyniki badań nad złotymi nanocząstkami pokrytymi cukrami złożonymi, które stosowane być mogą w takiej specyficznej terapii przeciwnowotworowej [2]. W samym badaniu rewelacji nie ma (jakby była, to praca ukazałaby się w Nature, a nie w Sci Rep), ale autorzy pokazują na liniach komórkowych, że ich system działa jako tako.

Także w lutym specjalistyczny periodyk Int J Biol Macromol opublikował podobną pracę badającą wydajność hydrożeli w systemach do dostarczania leków do komórek rakowych [3]. Pisma fachowe poświęcone systemom dostawy leków poświęcają tematyce całe numery [4].

Trudno zatem na tym etapie powiedzieć, co jest szczególnego w wynikach profesora Ciacha. Sam badacz wyników na razie nie ujawnia (bo się boi, że ukradną). Zdradza kilka szczegółów reporterowi: „robiliśmy badania z Włochami na myszach” . Takich historii to jest jednak na pęczki, a potem nic z nich nie wynika. Publikacji jednak nie ma – i chociaż profesor obiecuje, że wyniki będą ogłoszone na konferencji naukowej za parę miesięcy, ja pozostają sceptykiem. Póki co, przełom pozostaje w sferze pomysłów podobnej do tej, w której znajdują się komórki macierzyste profesora Ratajczaka (nawet gorzej, bo Ratajczak coś tam jednak na ten temat opublikował).

Chciałbym jednak rozwiać wątpliwości osób, które sądzę, że tylko zrzędzę i należę do ludzi, którzy, gdy tylko widzą kogoś odnoszącego sukces, zaczynają szukać, gdzie by im wsadzić szpilę. Niczego bowiem nie pragnę bardziej niż odkrycia, które zmieniłoby oblicze onkologii. Wydaje mi się jednak, że na podstawie tego, co publicznie w tej chwili wiadomo, nie mamy po prostu jeszcze podstaw, aby ogłaszać rewolucję [5]. A przypomnę tylko, że – także nigdzie niepublikowana – rewolucyjna technologia profesora Nazimka z Lublina, która miała pozwolić na produkcję benzyny z dwutlenku węgla, działając jak perpetuum mobile, okazała się niewypałem. Także była wcześniej rozgłaszane przez prasę jako rewolucja, także nie było żadnych recenzowanych publikacji naukowych; była za to firma, strona internetowa i konflikt interesów badacza.

Najbardziej znane komórki rakowe na świecie (HeLa) zaraz po podziale. /domena publiczna

Nadzieja jednak jest

Czy oznacza to jednak, że nie ma żadnej nadziej dla pacjentów cierpiących na nowotwory? Że ostatnie dekady, tak bogate w niesamowicie szybki rozwój biotechnologicznych technologii oraz w gamę nieprawdopodobnych odkryć w dziedzinie biologii raka (w dużej mierze dzięki spadkowi ceny sekwencjonowania, które pozwoliło nam przyjrzeć się różnym nowotworom na niespotykaną dotąd skalę), nie zrodziły żadnych odkryć, które pomogłyby w walce z tą grupą schorzeń?

Bynajmniej. Czego świadectwem są badania wybrane przez magazyn Science na Przełom Roku 2013: przeciwnowotworowa immunoterapia. Ten rodzaj terapii opiera się na koncepcie, który nie jest wcale nowy: na wykorzystaniu własnego układu immunologicznego pacjenta do tępienia komórek rakowych. Jak to się jednak w ogóle dzieje, że komórki te nie są wyłapywane przez białe krwinki w pierwszej kolejności?

Nasz system immunologiczny ma całą sieć punktów kontrolnych (ang. immune checkpoints). Są to liczne szlaki metaboliczne wbudowane w nasz organizm, które hamują działanie układu immunologicznego tak, aby powstrzymać go przed atakowaniem naszych własnych komórek. Okazuje się jednak, że komórki rakowe wpływają na te punkty kontrolne znacznie efektywniej, niż komórki zdrowe. Jednym z pierwszych odkryć, które naprowadziło nas na ten trop, było odkrycie dwie dekady temu przez Jamesa Allisona nowego receptora CTLA-4 na powierzchni limfocytów T – oraz tego, że białko CTLA-4 hamowało limfocyty przed atakowaniem komórek rakowych. Następnie Allison pokazał, że zablokowanie funkcji białka CTLA-4 prowadzi do niszczenia raka przez układ immunologiczny! [6]

Te pierwsze badania prowadzone były oczywiście na myszach. Z jakiejś przyczyny tematu immunoterapii nie podjęły jednak wielkie koncerny i praca nad wyprodukowaniem i wprowadzeniem na rynek chociaż leku na bazie inhibitorów CTLA-4, trwały do końca pierwszej dekady XXI wieku. Aż do 2010 roku, gdy umierająca na raka skóry pacjentka przeżyła dzięki terapii inhibitorem CTLA-4, ipilimumabem. Nowy lek został w Stanach dopuszczony do użytku przez FDA w 2011 roku.

Innym białkiem wpływających na punkt kontrolny układu immunologicznego było odkryte w latach 90’ białko PD-1. Pierwsze próby kliniczne przeciwciała anty-PD-1 prowadzone na małej grupie pacjentów miały miejsce dopiero niecałe 10 lat temu – ale wyniki były zaskakujące dla lekarzy je prowadzących. Leki hamujące działanie PD-1 dają jeszcze lepsze efekty niż ipilimumab [7], przede wszystkim ograniczając bardzo niepożądane efekty uboczne terapii blokerem CTLA-4.

Na czym zatem polega problem tych terapii? Otóż po prostu nie do końca rozumiemy ich działanie. Jest to typowy przykład stosowania środków, o których wiemy, że wybiją raka, ale nie wiemy, jakie inne szkody mogą poczynić. A nie jest tak, że te pierwsze próby kończyły się całkowitym sukcesem – blisko jedna piąta pacjentów biorących w nich udział cierpiała na poważne efekty uboczne: problemy z tarczycą, wątrobą, wysypki, stany zapalne płuc i oczu. I chociaż oczywiście z tymi schorzeniami radzić sobie łatwiej niż z rakiem, a umierający pacjent zapewne woli, żeby go swędziało, niż żeby nie żyć, to nie zmienia to faktu, że poddajemy pacjentów terapii, o której wiemy bardzo niewiele, poza tym, że chyba działa. I istnieje tutaj zagrożenie, że zaczniemy jej działanie traktować jak coś oczywistego – nie myśląc o tym, w jakich przypadkach może ona nie działać, lub być znacznie bardziej szkodliwa, i nie rozumiejąc dlaczego może tak być.

Immunoterapia zdaje egzamin dojrzałości

Wostatnich latach jednak firmy badające leki działające na zasadzie pobudzenia układu immunologicznego zaczęły ogłaszać skalę sukcesów. Pojawia się też coraz więcej prac opisujących wyniki badań nad ipilimumabem oraz nivolumabem (anty-PD-1). Niecałe dwa miesiące temu branżowy periodyk onkologiczny J Clin Oncol opublikował pracę opisującą wyniki  próby klinicznych na 107 pacjentach z zaawansowanym rakiem skóry, których leczono nivolumabem [8]. W czerwcu 2012 roku ci sami badacze ogłosili wyniki badań nad tym samym związkiem – i jego wpływem na blisko 300 pacjentów z rakiem skóry, płuc, prostaty, nerek itd. Lek był skuteczny u 17 – 33% pacjentów (w zależności od typu nowotworu). W lecie 2013 roku firma Bristol Meyers Squibb, która jest producentem zarówno ipilimumabu, jak i nivolumabu, ogłosiła wyniki badań na ponad 1800 pacjentach z zaawansowaną i metastatyczną (tzn. z przerzutami) melanomą [9], leczonych nivolumabem. Po trzech latach od rozpoczęcia terapii blisko jedna czwarta wciąż żyła.

Możemy się zatem spodziewać, że kolejne firmy pójdą w ślady BMS i zaczną prace nad własnymi lekami immunoterapeutycznymi. Pierwsze wyniki są bowiem bardzo obiecujące – a terapię z całą pewnością nazwać można przełomem.

Wciąż pozostają oczywiście wymienione przeze mnie wątpliwości. Wciąż nie rozumiemy dokładnie biologii tego procesu – wciąż nie wiemy, jakie warunki musi spełniać pacjent, aby terapia zadziałała. Czy jest to obecność jakiejś konkretnej mutacji w tkance nowotworowej? Czy jest to posiadania określonej wersji jakiegoś genu kompletnie niezwiązanego z nowotworem – ale np. związanego z działaniem układu immunologicznego? Czy jest to regulowane na poziomie epigenetycznym? A może zależy od diety, od pochodzenia, od wieku? Tego wszystkiego nie wiemy i nie rozumiemy. Chociaż zatem przeciwrakowa immunoterapia jest z pewnością obiecującym kierunkiem badań, daleka jeszcze droga do tego, abyśmy potrafili wydajnie wykorzystać jej potencjał.

Przypisy:

1. Autor artykułu pisze też tak:

Tu musimy cofnąć się o 90 lat, gdy niemiecki biochemik Otto Wartburg, badając ich metabolizm, wykrył fundamentalną różnicę: zamiast tlenu komórki nowotworowe „karmią się” glukozą.

Tu także postaram się okazać litość i nie wypominać autorowi, że gada głupoty – komórki nowotworowe potrzebują tlenu tak samo, jak komórki normalne (stąd jednym z częstych objawów w agresywnych nowotworach jest hipoksja, czyli brak tlenu – bo szybko rosnący nowotwór zaczyna potrzebować więcej tlenu, niż może być dostarczone przez krwioobieg). Komórki normalne zaś potrzebują glukozy podobnie jak komórki nowotworowe – do takich mało istotnych procesów komórkowych jak glikoliza, czy szlak pentozofosforanowy. To wszystko to jednak tylko nieistotne podstawy biochemii.

2. Li N, Chen Y, Zhang YM, Yang Y, Su Y, Chen JT, & Liu Y (2014). Polysaccharide-gold nanocluster supramolecular conjugates as a versatile platform for the targeted delivery of anticancer drugs. Scientific Reports, 4 PMID: 24566666

3. Singh B, & Bala R (2014). Polysaccharide based hydrogels as controlled drug delivery system for GIT cancer. Int J Biol Macromol, 65, 524-33 PMID: 24530332

4. Advanced Drug Delivery Reviews, 65(9), 2013

5. Pismo, w którym pracuję, organizuje numer specjalny o genetyce nowotworów – tak się składa, że jestem redaktorem wiodącym numeru, więc wszystkie prace, które do nas przychodzą, czytam (jak również tonę publikacji pojawiających się w temacie w innych periodykach). I są niektóre wyniki rewelacyjne, ale smutna prawda jest taka, że większość odkryć jest rewolucyjna tylko w głowie badaczy. A w rzeczywistości albo wyniki nie są takie nowatorskie, jak im się wydaje, albo pokazują skuteczność pewnych terapii tylko na maleńką skalę – a w starciu z rzeczywistością prób klinicznych po prostu przegrywają.

6. Leach DR, Krummel MF, & Allison JP (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271 (5256), 1734-6 PMID: 8596936

7. Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS, Dronca R, Gangadhar TC, Patnaik A, Zarour H, Joshua AM, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Algazi A, Mateus C, Boasberg P, Tumeh PC, Chmielowski B, Ebbinghaus SW, Li XN, Kang SP, & Ribas A (2013). Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med, 369 (2), 134-44 PMID: 23724846

8. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, Kluger HM, Carvajal RD, Sharfman WH, Brahmer JR, Lawrence DP, Atkins MB, Powderly JD, Leming PD, Lipson EJ, Puzanov I, Smith DC, Taube JM, Wigginton JM, Kollia GD, Gupta A, Pardoll DM, Sosman JA, & Hodi FS (2014). Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol, 32 (10), 1020-30 PMID: 24590637

9. Na koniec warto też dodać, dla tych czytelników, którzy się za bardzo rozmarzyli, że immunoterapia jest też koszmarnie droga (jak większość tego typu terapii) – kurs kosztuje 120,000 dolarów. Większość z nas nieprędko zatem będzie na to stać.