Zasłona dymna hydroksychlorochiny

Pomimo opisywanych przeze mnie w zeszłym miesiącu problemów z artykułem grupy francuskich lekarzy mocno promujących stosowanie hydroksychlorochiny z azytromycyną do leczenia chorych na COVID19, Francja – a wraz z nią także lokalne władze w innych krajach (np. w stanie Nowy Jork, który jest prawdopodobnie najbardziej obecnie dotkniętym zarazą rejonem Stanów Zjednoczonych) – idą w zaparte. Didier Raoult upublicznił kolejne wyniki mające potwierdzić skuteczność terapii, chociaż nie powinno być może zaskoczeniem, że te badania cierpią na te same bolączki, co jego pierwsza publikacja sprzed niecałego miesiąca.

W międzyczasie międzynarodowe towarzystwo International Society of Antimicrobial Chemotherapy, w którego piśmie opublikowane zostały wyniki próby klinicznej, opublikowało ogłoszenie, w którym oświadczyło, że artykuł Raoulta nie spełniał standardów oczekiwanych od prac publikowanych pod egidą Towarzystwa. Mnożyć się na pewno będą pytania, dlaczego notę opublikowało Towarzystwo, a nie redakcja, albo dlaczego pracy po prostu nie wycofano. Tutaj odeślę do poprzedniego wpisu, w którym wyjaśniałem, że oprócz problemów naukowych, proces publikacji pracy był także problematyczny między innymi dlatego, że praca została opublikowana w zasadzie bez recenzji, zaś jeden z jej autorów jest redaktorem naczelnym czasopisma – co w najlepszym przypadku jest konfliktem interesów. Chociaż nie jest zabronione publikowanie prac w pismach, w których autorzy są redaktorami, to w takich sytuacjach ważne jest to, w jaki sposób przeprowadzona jest procedura recenzji i publikacji właśnie po to, aby uniknąć oskarżeń o nepotyzm. Trudno się zatem dziwić, że redaktor naczelny, który jest autorem tej publikacji, niczego w kwestii krytyki nie uczynił.

Nie jest jednak tak, że jesteśmy całkiem bezbronni w sytuacji tak jawnego nadużywania władzy (a chociaż dla laików brzmieć to może pompastycznie, akademiccy redaktorzy w pismach naukowych dzierżą w świecie nauki władzę znaczną). Sprawę może bowiem zbadać wydawca. Wydawcą tego periodyka jest Elsevier, który nie słynie ani z rychłych, ani z transparentnych akcji w takich sytuacjach. Jednak presja społeczna musiała być tutaj duża – zwłaszcza biorąc pod uwagę stawkę, jaką jest życie wszystkich ludzi, którym zdesperowani lekarze już zaczynają podawać mieszankę hydroksychlorochiny i azytromycyny.

W sobotę ukazało się kolejne oświadczenie Towarzystwa – tym razem podpisane także przez wydawcę. Z tego ogłoszenia dowiadujemy się, że pismo przeprowadziło standardowy proces recenzji, oraz że pracę prowadził redaktor niezależny od redaktora naczelnego (taka jest standardowa procedura w przypadku redaktorów składających prace do pism, w których pracują). Niemniej jednak, wydawca postanowił pracę do recenzji wysłać jeszcze raz w ramach recenzji popublikacyjnej – i w zależności od jej wyniku, praca może zostać potem poprawiona.

O ile sam fakt, że wydawca zdecydował się na recenzję popublikacyjną, można chwalić (bo lepiej późno niż wcale), o tyle zadaje to kłam twierdzeniu, że praca poddana była standardowemu procesowi recenzji. Bo gdyby była, to nie potrzebaby było jej ponownie recenzować. Nie wyjaśnia to wciąż także ultraszybkiego procesu – praca została zaakceptowana w ciągu jednego dnia od jej złożenia, podczas gdy w większości pism na świecie (i jak mówię większości, to mam na myśli wszystkie) więcej czasu zajęłoby dotarcie pracy do redaktora.

Chociaż Stany Zjednoczone i Francja zatwierdziły stosownie hydroksychlorochiny (w połączeniu z azytromycyną) do leczenia COVID19, reszta Unii Europejskiej a także Światowa Organizacja Zdrowia zalecają wstrzemięźliwość. Według Europejskiej Agencji Leków oraz WHO nie ma bowiem dowodów naukowych na skuteczność tych leków w leczeniu COVID19, a warto dodać, że, leki te mają bardzo nieprzyjemne skutki uboczne – zwłaszcza u osób z chorobami serca (hydroksychlorochina oddziaływuje bardzo niekorzystnie np. z beta-blokerem metoprololem, azytromycyna z kolei oddziaływuje z lekami na arytmię). Efektem gromadzenia hydroksychlorochiny przez USA i Francję jest też rosnący brak tego leku na rynku – a przypomnijmy, że jest on stosowany w malarii, która nie zniknęła tylko dlatego, że powszechny jest COVID19, a także na choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty czy reumatoidalne zapalenie stawów. Pacjenci ciepiący na te schorzenia nie mają jednak terapii alternatywnych.

Nie jest jednak tak, że te ostrzeżenia WHO i EMA biorą się znikąd – nie jest tak, że nie mamy żadnych dowodów na nic. Pod koniec ubiegłego tygodnia na serwerze preprintów medycznych medRxiv pojawiła się praca opisująca przeprowadzone na olbrzymią skalę badanie retrospektywne testujące bezpieczeństwo i skuteczność hydroksychlorochiny samej i w kombinacji z azytromycyną.

W badaniu wykorzystano medyczne bazy danych z wielu krajów, m.in. Japonii, Stanów, Wielkiej Brytanii, Hiszpanii czy Niemiec. Wykorzystano dane pozyskane z badań terapii na reumatoidalne zapalnie stawów – porównywano zatem kilka terapii na tę chorobę. Uwzględniono wyniki pochodzące od blisko dwóch milionów pacjentów (przy tej liczbie próba kliniczna Roulta wygląda tyleż śmiesznie, co żałośnie) – ponad 900 tysięcy osób leczonych samą hydroksychlorochiną, ponad 300 tysięcy osób leczonych alternatywną sulfasalazyną, ponad 300 tysięcy leczonych kombinacją hydroksychlorochiny z azytromycyną (czyli terapią zalecaną przez Raoulta) oraz kolejne 350 tysięcy leczonych kombinacją hydroksychlorochiny z amoksycyliną. Okazuje się, że krótka, trzydziestodniowa terapia hydroksychlorochiną nie jest niebezpieczna dla zdrowia bardziej niż alternatywa (sulfasalazyna), ale dodatek azytromycyny prowadzi do większego ryzyka śmierci na skutek wszelakich problemów sercowych. Co w zasadzie biorąc pod uwagę to, co wiemy na temat interakcji obu tych leków z lekami stosowanymi przez kardiologów, nie powinno być raczej zaskoczeniem.

Inne badanie retrospektywne próbowało ocenić, czy terapia hydroksychlorochiną może zmniejszać ryzyko przyszłej hospitalizacji z powodu zapalenia płuc. Krótka odpowiedź na to pytanie jest taka, że nie.

Preprintów poświęconych potencjałowi (lub jego brakowi) hydroksychlorochiny z lub bez azytromycyny w ciągu ostatnich kilka tygodni pojawiło się jednak znacznie więcej. Tempo publikacji jest takie, że w zasadzie pisząc te słowa nie jesten pewiem, ile z tego tekstu jest jeszcze aktualne. I tak na przykład wkrótce po publikacji badania Raoulta, ukazał się też manuskrypt re-analizujący dane z tej pracy. Autor będacy epidemilogiem i biostatystykiem podjął się tego, czego nie podjęli się oryginalni autorzy, czyli zastosowania zaawansowanych modeli statystycznych. Jego wyniki są jednak miażdżące: stwierdza on bowiem, że oryginalna praca nie zawiera wystarczających dowodów na  poparcie tezy o tym, że monoterapia hydroksychlorochiną, lub terapia kombinacją hydroksychlorochiny i azytromycyny powinny być powszechnie stosowane w walce z COVID19. Kolejna re-analiza ukazała się zaledwie kilka dni później i raportowała podobne niedociągnięcia.

Z kolei dwa tygodnie temu na serwerze pojawił się też manuskrypt opisujący wyniki przeprowadzonego w Chinach randomizowanego badania klinicznego badającego skuteczność terapii hydroksychlorochiną. Badanie zrobiono w Wuhan w lutym, co nie jest bez znaczenia biorąc pod uwagę to, kiedy pojawiła się praca Raoulta. W tym badaniu przebieg choroby u pacjentów z grupy hydroksychlorochinowej był łagodniejszy. Biorąc pod uwagę to, że Chińczycy pokazali już wcześniej w badaniach in vitro, że sama hydrokychlorochina ma być może potencjał terapeutyczny, jej skuteczność mogła być do przewidzenia. Z drugiej strony, badanie już jest przedmiotem ostrej krytyki: okazuje się bowiem, że jego przebieg nie odpowiada opublikowanej rejestracji (manuskrypt opisuje wyniki dla grupy ok. 60 pacjentów, rejestracja przewidywała, że będzie ich 300; krytycy wskazują też na prawdopodobieństwo tego, że badanie nie było poprawnie randomizowane).

Pojawiać zaczynają się też pierwsze wyniki badań, w trakcie których zastosowano terapię hydroksychlorochiną z azytromycyną u chorych na COVID19. W jednym takim badaniu autorzy prześledzili postępy u około 80 pacjentów, aby sprawdzić wpływ tej terapii na tzw. odstęp QT – uzyskiwany z elektrokardiogramu pomiar okresu pomiędzy depolaryzacją i repolaryzacją mięśnia sercowego. W badaniu  u jednego na każdych dziesięciu pacjentów odstęp QT wzrastał dramatycznie, grożąc arytmią.

Na chwilę obecnę wygląda zatem, że być może hydroksychlorochina może czasem pomagać, ale nie wiemy dokładnie kiedy, nie wiemy w kombinacji z jakimi innymi lekami, nie wiemy czy na pewno, nie wiemy też, w jaki sposób to wszystko ocenić przed podaniem lekom pacjentom, którym mogą one nie pomóc – a nawet jeśli nie zaszkodzą bezpośrednio, mogą się wciąż przyczynić do pogorszenia szans na wyzdrowienie z COVID19 na przykład poprzez wykluczenie pacjentów z innych, bardziej obiecujących terapii.

A nie jest tak, że nie ma innych opcji. Mam nadzieję, że dotrwaliście aż do tego paragrafu, bo ja o tym właśnie chciałem.

W czasie gdy w mediach wciąż toczą się batalie, w których ważą się losy hydroksychlorochiny, w zaciszu Szkoły Medycyny w Johnsie Hopkinsie grupa badaczy szuka innych leków, których celem jest wsparcie pacjentów w walce z burzą cytokin.

Na skutek reakcji immunologicznej organizmu uwalniane są duże ilości cytokin – białek biorących udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Cytokiny prowadzą do jeszcze silniejszej reakcji, na skutek której uwalnianych jest więcej cytokin – jeśli przebieg tego procesu wymknie się organizmowi spod kontroli, co może zdarzyć się, gdy zmaga się z trudną infekcją, prowadzi to do burzy cytokin. Objawem burzy cytokin są gorączka, nudności, wycieńczenie – jeśli nie uda się tych objawów opanować, prowadzić one mogą do śmierci. Po ponad trzech miesiącach walki z SARS-CoV2 wiemy już, że burza cytokin jest często ostatnim stadium tej choroby.

O ile jednak wciąż wiemy niewiele o samym wirusie, o tyle szlaki sygnalizacyjne biorące udział w odpowiedzi immunologicznej oraz oddziaływania cytokin z różnymi komórkowymi receptorami są nam znacznie bardziej znane. Badacze z Johnsa Hopkinsa skupili się na receptorze adrenergicznym α₁, o którym wiemy, że jest ważnym elementem tej sygnalizacyjnej sieci, która kontroluje zachowanie cytokin. Przeprowadzili badanie retrospektywne (oparte ponownie o medyczną bazę danych) skupiając się na pacjentach cierpiących na zespół ostrej niewydolności oddechowej, którego objawy nie różnią się wiele od symptomów wywoływanych przez COVID19, i w którym ostatnią przedśmiertną często fazą jest burza cytokin.

Autorzy sprawdzili, jaka była różnica w przebiegu choroby u chorych, którzy w przeszłości mieli przepisane leki działające jako agoniści receptora adrenergicznego α₁, takie jak np. prazosyn. Okazało się, że u pacjentów, którzy otrzymywali takie leki, znacznie rzadziej wymagano stosowania wentylacji mechanicznej, mniejsza była też ogólna śmiertelność w tej grupie – co sugeruje ogólnie lżejszy przebieg choroby. Wyniki oferują zatem jakąś nadzieję na przyszłość, ale tak jak w przypadku hydroksychlorochiny, skuteczność leku największa jest najprawdopodobniej jeśli zacznie się go podawać odpowiednio wcześnie przed wystąpieniem najgorszych objawów. Musi też oczywiście być najpierw potwierdzona poprawnie zaprojektowaną i przeprowadzoną próbą kliniczną.

Opisywane tutaj przeze mnie badania niemal co do jednego są jeszcze w stadium przedrecenzyjnym. Nie oznacza to, że gdy wreszcie zostaną opublikowane, recenzja pomoże pozbyć się wszystkich niedociągnięć – publikacja próby klinicznej Raoulta pokazała już, że także do prac recenzowanych trzeba podchodzić ze zdrową dozą sceptycyzmu. Z drugiej strony warto śledzić doniesienia na bieżąco, nie czekając na oficjalną publikację, która może mieć miejsce za tydzień, albo za miesiąc, albo i za rok. I ważne jest o to tyle, że w nawale monotematycznych wiadomości, zasilanych prężną maszyną promocyjną doktora Raoulta, łatwo jest nie dostrzec doniesień o innych terapeutykach, które mogę być bardziej skuteczne, mniej szkodliwe, i które nie są niezbędne innym chorym do życia.