Dziki Zachód prób klinicznych

Po sensacji wywołanej francuskimi testami hydrochlorochiny, wolna amerykanka w testowaniu nowych leków na COVID wciąż trwa. Nie to, żeby skuteczność hydrochlorochiny w leczeniu COVID udowodniono w najmniejszych stopniu, chociaż machina marketingowa Didiera Raoulta rozpędzona w marcu, walcuje teraz wszystkie inne doniesienia w najlepsze – nie tylko nie pomagając w walce z pandemią, ale dosłownie czyniąc szkodę osobom, które wymagają tego leku do leczenia innych schorzeń, na które jest hydrochlorochina terapeutykiem docelowym, oraz niwecząc jakiekolwiek plany zorganizowania porządnego randomizowanego badania klinicznego (o tym za moment).

Tymczasem trwają badania nad innymi obiecującymi lekami. Gdy pisałem po raz pierwszy o hydroksychlorochinie, opisywałem krótko badania naukowców z Chin, które testowali chlorochinę in vitrow jednym z tych badań testom poddali też remdesiwir, lek opracowany przez amerykańską firmę biotechnologiczną Gilead Sciences, który uprzednio próbowano stosować w terapii chorych na Ebolę.

Że lek ma potencjał działać zaskoczeniem nie jest: biochemicznie jest on bowiem analogiem adenozyny, który oddziaływuje z wirusowym enzymem – RNA-zależną polimerazą RNA – wsadzając kij w szprychy wirusowego cyklu życiowego (enzym, o którym mowa to RdRP na ilustracji w poprzednim wpisie). W lutym amerykański instytut NIAID (należący do Amerykańskich Instytutów Zdrowia, NIH) rozpoczął próbę kliniczną tego leku u chorych na COVID.

Doniesienia o tym, jak lek działa, do prasy zaczęły przeciekać gdzieś w połowie kwietnia. Zasadniczo jest to najgorszy możliwy sposób raportowania o wynikach naukowych – zanim ktokolwiek miał szansę ocenić protokół, metodykę, dane, analizy i interpretację wyników, czy to przez proces recenzji w piśmie naukowym, czy to przez jakikolwiek proces recenzji, czyli oceny przez specjalistów niezwiązanych z badaniem. Jest to uskutecznianie nauki poprzez doniesienia prasowe: które jest kiepską formą w najlepszych czasach, ale w czasach takich, w jakich obecnie żyjemy, może być aktywnie szkodliwe (vide nieszczęsny kazus hydroksychlorochiny).

A jednak pierwsze wyniki testów klinicznych remdesiwiru okazały się przeciętne – nie była to jednak próba sponsorowana przez NIAID. Kilka tygodni wcześniej mniejsza próba rozpoczęła się w Chinach. Wyniki tej próby The Lancet opublikował niecałe dwa tygodnie temu: w badaniu, w którym kurs remdesiwiru zaaplikowano 158 pacjentom, lek przyspieszał nieco poprawę, ale nie w stopniu wystarczającym, aby móc bezapelacyjnie stwierdzić, że była to zasługa leku. Czy też, używając naukowego żargonu: różnica pomiędzy pacjentami na remdesiwirze i kontrolą nie była statystycznie znacząca. Najbardziej interesującą być może – chociaż jedynie jakościową – obserwacją było to, że remdesiwir wydawał się być najskuteczniejszy, jeśli zastosowano go wcześnie w terapii.

O tym fenomenie też już wcześniej pisałem: jest to prawda zarówno w przypadku hydroksychlorochiny, jak i prazosynu. Czytając doniesienia o coraz to nowszych i lepsiejszych lekach na COVID (czy inne infekcje wirusowe o podobnym charakterze) warto zatem zawsze zadać sobie pytanie: czy wiemy, jak opisywany lek działa. W przypadku testowanych obecnie leków antywirusowych zazwyczaj oczywiście wiemy: leki te są najczęściej organicznymi molekułami, które w jakiś sposób interferują z cyklem życiowym wirusa – hamując działanie tego, czy tamtego enzymu. To z kolei oznacza, że najbardziej efektywne są wtedy, kiedy wirusa w organizmie jest wciąż mało – kiedy można jego postęp zahamować, zanim będzie jego kopii w naszym systemie tak dużo, że uruchomi on agresywną reakcję systemu immunologicznego, reakcję, której skutkiem jest często fatalna burza cytokin.

Co zatem z drugą próbą kliniczną? Publikacji wciąż nie ma – nie ma zresztą nawet nierecenzowanego preprintu. NIAID wypuścił jednak kolejną notkę prasową informującą o wynikach – w tym samym dniu, w którym ukazały się wyniki negatywnego badania z Chin. Badanie jest około 4 razy większa niż próba Chińska (czyli większe – ale bez rewelacji). Wstępne wyniki sugerują, że pacjenci otrzymujący remdesiwir wracają do zdrowia 31% szybciej niż pacjenci z grupy kontrolnej (11 vs 15 dni), niższa była też śmiertelność chociaż ta różnica nie była statystycznie znacząca (dla i tak wysokiego progu 0.05: 8.0% vs 11.6%).

Na próbę spadła już fala krytyki. Po pierwsze, ponieważ wciąż nikt poza organizatorami badania nie widział danych. Po drugie, ponieważ sposób, w jaki zaprezentowany został sukces remdesiwiru, jest po prostu fałszywy. NIAID ogłosił, że remdesiwir dał znakomity wynik z punktu widzenia pierwotnego punktu końcowego próby – tym wynikiem miał być czasu przebiegu terapii. Nie jest to jednak pierwotny punkt końcowy zarejestrowany przez organizatorów badania w lutym: pierwotnie badania miało mierzyć stan zdrowia pacjentów po 15 dniach od rozpoczęcia terapii.

Zmiana pierwotnego punktu końcowego w próbie klinicznej jest problematyczna – bo sugeruje, że badacze mogli widzieć wyniki wskazujące na to, że terapia działa średnio, i w sposób nieetyczny zmienili oczekiwany rezultat na taki, który po prostu wyglądał lepiej. NIAID już ten atak jednak odparł, twierdząc, że do zmiany doszło zanim badacze widzieli jakiekolwiek wyniki. Według NIAID, zmiana jest wynikiem modelowania statystycznego ekspertów instytutut, według którego pierwotny projekt badania nie pozwoliłby na wykrycie jakichkolwiek różnic, nawet znaczących.

1280px-Remdesivir.svg
Struktura remdesiwiru.

Być może nie było to zatem nieetyczne, ale niesmak pozostał. Zmierzam jednak do tego, abyśmy przestali myśleć o tych sukcesach w taki sposób, jakby jeden odrobinę działający lek był zbawieniem w walce z pandemią. Bo nie będzie. Co więcej, jest za wcześnie na to, aby potwierdzić długoterminową skuteczność tej terapii – może się na przykład okazać, że chociaż pacjenci spędzali w szpitalu kilka dni mniej będąc leczonym remdesiwirem, w przyszłości będą mieć więcej problemów z wątrobą czy nerkami.

Skutkiem trąbienia o sukcesach jest zaś to, że FDA przyznała Gilead Science awaryjne pozwolenie na stosowanie leku w Stanach – w ślad za FDA poszły też władze japońskie, a Europejska Agencja Leków ogłosiła, że standardowa procedura przyznawania pozwolenia zostanie dla remdesiwiru przyspieszona (stosowanie leku jako „aktu miłosierdzia, z ang. compassionate use, jest już dozwolone w większości krajów).

Gilead Science oddał cały nadmiar leku (niestosowanego w trwających obecnie próbach klinicznych) do dyspozycji władz federalnych w Stanach Zjednoczonych. Firma pracuje obecnie nad zwiększeniem objętości produkcyjnej. Niestety produkcja tego związku nie jest łatwa. W lutym media tajwańskie donosiły o, udanej skądinąd, próbie wyprodukowania remdesiwiru przez tajwańskich chemików. Grupie siedmiorga chemików wyprodukowanie 100 miligramów substancji zajęło – bagatela – dwa tygodnie. Tu dodać muszę, że terapia testowana przez NIAID wymaga ponad 10 razy tyle dla każdego pacjenta.

Ta cała kabała powinna zwrócić naszą uwagę na to, co w ogóle oznaczają doniesienia o tym, że lek jest skuteczny. Jako pacjenci przyzwyczajeni bowiem jesteśmy do myślenia o terapiach medycznych w sposób binarny: jeśli jestem chory, za „skuteczny” uważam lek, który pomaga mi wyzdrowieć. Z punktu widzenia osób testujących leki, z punktu widzenia agencji zatwierdzających leki do użycia, ten rachunek wygląda zupełnie inaczej.

Tam, gdzie pacjent myśli tylko „czy ja będę zdrowy?”, firma farmaceutyczna czy agencja zdrowia publicznego pyta, ilu pacjentom lek pomoże (nie zakładając, że wszystkim), co to oznacza, że im pomoże (nie tylko: czy zostaną wyleczeni, ale też: jakie są skutki tej terapii, ile będzie trwać, jakie mogą być jej efekty uboczne)? Tam, gdzie pacjent może się zastanawiać tylko nad tym, jaka jest śmiertelność choroby, agencja zatwierdzające leki do specyficznego użycia będzie myśleć o efekcie terapeutyku np. w kontekście tzw. wskaźnika QALY (z ang. quality-adjusted life year), który mierzy nie tylko długość życia u wyleczonego pacjenta, ale też jaka jest jakość tego życia.

I tu leży pies pogrzebany. Problem z kozackim podejściem do prób klinicznych, tutaj dodatkowo uzasadnianym tym, że przecież trwa pandemia, jest taki, że prawdziwej skuteczności czy bezpieczeństwa leków takich jak remdesiwir czy hydroksychlorochina w kontekście ich zastosowania w leczeniu COVID prawdopodobnie nigdy nie poznamy. Ponieważ w chwili, gdy FDA i inne agencje uznały, że leki te są wystarczająco dobre, aby je stosować w terapii, nieetyczne nagle stało się prowadzenie prób klinicznych, w których pacjent może losowo leku nie dostać (bo został przypisany do grupy kontrolnej). Bez takiego porównania zaś nigdy prawdziwej skuteczności tych leków – niezależnie od tego, jaki jest pierwotny punkt końcowy badania – nigdy nie będziemy w stanie obiektywnie ocenić.

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Google

Komentujesz korzystając z konta Google. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Facebooku

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj /  Zmień )

Połączenie z %s