Mikrobiom otyłości

Na blogu wielokrotnie już w ostatnich kilku latach pisałem o badaniach nad ludzkim mikrobiomem. Dla przypomnienia: mikrobiom jakiegokolwiek środowiska to po prostu zbiór mikroorganizmów w tym środowisku egzystujących i dla tego środowiska charakterystycznych.

Boom w naukach biologicznych na badania mikrobiomu zaczął się kilka lat temu, a o wadze tych badań niechże świadczy fakt, że jest to chyba jedyna tematyka, która w rocznym podsumowaniu nauki magazynu Science (które to podsumowanie magazyn prowadzi co prawda jedynie od 5 lat) pojawiło się dwukrotnie.

Po raz pierwszy w 2011 za badania pokazujące, że u ludzi można podzielić na grupy według składu mikrobiomu układu pokarmowego – grupy te nazwano enterotypami. Co ciekawe dzisiaj, zaledwie 3 lata później, wciąż nie ma konsensusu co do tego, czy enterotypy rzeczywiście istnieją jako oddzielne byty, czyli czy nasza flora bakteryjna może się różnić pomiędzy ludźmi w tak dyskretny sposób, czy też jest to raczej kontinuum zmieniających się składników.

Po raz drugi Science mikrobiom wyróżniło w roku ubiegłym – za odkrycie, że mikrobiom wpływa na reakcję naszego organizmu na czynniku stresu, np. niedożywienie. I jak widać to wyróżnienie było bardzo na czasie: zaledwie kilka dni temu tygodnik Nature opublikował pracę opisującą zmiany mikrobiomu u bangladeskich dzieci w odpowiedzi na niedożywienie właśnie.

Najbardziej intensywnie badanym ludzkim mikrobiomem jest mikrobiom układu pokarmowego oraz mikrobiom śliny. Przyczyna jest prosta – chodzi o dostępność próbek (kału i śliny). Mikrobiom jelit, chociaż minimalnie trudniejszy w kontekście zbierania próbek, jest znacznie, ale to znacznie ciekawszy, bo jest swego rodzaju odbiciem tego, co jemy – a obserwując jego zmiany w czasie, można wysnuwać już na przykład przypuszczenia dotyczące tego, czy dawca próbek przechodził w danym okresie przez jakieś choroby, zwłaszcza zatrucia pokarmowe (1).

Dzisiaj wiemy, że znakomita większość bakterii jelitowych jest dla nas albo korzystna albo neutralna. Tylko nieliczne prowadzą do poważnych schorzeń. Tutaj postawić można jednak ciekawe – i bardzo ważne – pytanie: co się dzieje w naszych trzewiach po kursie antybiotyków? Antybiotyki nie są lekami działającymi wybiórczo. Działają atakując określony mechanizm w komórkach bakterii: na przykład hamując syntezę krytycznych związków. Jeśli dana bakteria nie nabyła oporności na taki antybiotyk, czy to drogą mutacji, czy też pożyczając odpowiednie geny od innych bakterii, to wówczas w trakcie terapii antybiotykowej jest z naszego organizmu całkiem wymiatana.

Siłą rzeczy za każdym razem, gdy infekcja zmusza nas do stosowania antybiotyków, nasze jelita są doszczętnie czyszczone z flory bakteryjnej. Takie mikrobiologiczne katharsis może być dla nas dość groźne: wiele bardzo wrednych bakterii obecnych w jelitach nie jest normalnie szkodliwe, bo zagłuszają je inne bakterie. Gdy te zagłuszające bakterie przetrzebia antybiotyk, mali złośliwcy mają nagle pełne pole do popisu. Takim bardzo groźnym mikrobem jest na przykład Clostridium difficile, które, gdy raz się rozpanoszy, może być bardzo ciężkie do opanowania.

Nawet jednak, gdy ominie nas przyjemność walki z C.difficile, antybiotyki wciąż wpływają trwale na bakterie w naszych jelitach. Kilka lat temu zademonstrował to David Relman, badacz z Uniwersytetu Stanforda. Relman badał trzech ochotników przez okres 10 miesięcy. W tym czasie badani poddani byli dwóm kursom antybiotyku cyprofloksacyny. Okazało się, że flora bakteryjna zaczynała odnawiać się w ciągu tygodnia od zakończenia terapii, ale rzadko wracała do stanu identycznego z tym sprzed leczenia. Skład mikrobiomu był podobny, proporcje różnych grup bakterii zbliżone, ale mimo wszystko różnice przed i po były dostrzegalne.

Martin Blaser jest mikrobiologiem prowadzącym badania na Uniwersytecie Nowego Yorku, który od wielu lat przygląda się temu, jakie skutki ma antybiotykowa czystka jelit. Dwa lata temu opublikował w tygodniu Nature wyniki badań nad wpływem antybiotyków na jelita młodych myszy: Blaser zaobserwował zmiany w strukturze mikrobiomu (rodzaju i ilości różnych grup bakterii), ale także zmiany w metabolizmie samych myszy. Zmienił się mianowicie poziom aktywności genów odpowiedzialnych za przemiany tłuszczów.

Zmodyfikowana genetycznie mysz po lewej jest – koń jaki jest każdy widzi – mocno otyła./www.wikipedia.org (dom. publ.)

W zeszłym roku Blaser opublikował kolejną pracę sprawdzającą jak stosowanie antybiotyków u młodych osobników wpływa na metabolizm tłuszczów: tym razem jednak sprawdzał tę zależność nie u myszy, a u ludzi (2). W analizie badacze uwzględnili ponad 11 tysięcy dzieci urodzonych w Avon, w Wielkiej Brytanii w latach 1991-1992: sprawdzili czy istnieje związek ze stosowaniem antybiotyków u tych dzieci, gdy były w wieku mniej niż 6 miesięcy, 6-14 miesięcy oraz 15-23 miesięcy, a ich BMI. Okazało się, że dzieci, którym antybiotyki podawano w pierwszych 6 miesiącach życia, miał wówczas – ale także w późniejszym okresie (BMI po raz ostatni mierzono, gdy dzieciaki miały 7 lat) – najwyższe BMI z całej badanej grupy.

Liczba badań nad tym, czy istnieje związek między mikrobiomem i otyłością, lub też stosowaniem antybiotyków i otyłością (co sprowadza się tak naprawdę do tego samego), w ostatnich latach wzrasta lawinowo. Wciąż nie ma jednak ostatecznego dowodu na związek przyczynowo-skutkowy. Dowody korelacji są jednak coraz silniejsze.

Być może jednym z pierwszych kroków do wykazania tego związku jest badanie, które ukazało się dwa tygodnie temu w Journal of Clinical Investigations. Autorzy tej pracy użyli zmodyfikowanej genetycznie bakterii E.coli, którą zmieniono tak, aby produkowała związek o dźwięcznej nazwie N-acylofosfatydyloetanolamina, lub NAPE. NAPE jest prekursorem N-acyloetanolamidów (NAE) – rodziny lipidów produkowanych przez jelito cienkie w odpowiedzi na karmienie. NAE prowadzą do redukcji apetytu i otyłości.

Tę zmodyfikowaną bakterię podawano myszom w wodzie pitnej przez okres 8 tygodni. Pomimo tego, że myszy trzymano na diecie wysokotłuszczowej, osobniki, którym podawano zmodyfikowaną bakterię, jadły mniej. W porównaniu z myszami na zwykłej diecie (bez bakterii), były mniej otyłe, zmniejszoną miały też insulinooporność (jedna z przyczyn cukrzycy typu 2). Efekt utrzymywał się nawet po usunięciu bakterii z wody pitnej, chociaż tylko przez okres 4 tygodni.

Badanie zatem z jednej strony wskazuje na potencjalną metodę walki z otyłością – chociaż od karmienia myszy modyfikowaną E.coli (która to fraza zawiera dwa zwroty, które każdego powinny zmusić do zastanowienia: „modyfikowaną” oraz „E.coli”) do leków, które możnaby stosować u ludzi jest oczywiście daleka droga.

Z drugiej strony mogą być wskazówką, gdzie szukać powinniśmy przyczyn korelacji pomiędzy stosowaniem antybiotyków a otyłością. Czy jest możliwe, że występujące u nas po narodzinach bakterie (nabyte od matki) produkują NAE? Że wczesne stosowanie antybiotyków wybija te bakterie, które z jakichś przyczyn są bardziej podatne na terapię (a więc skuteczniej usuwane z organizmu)? To wyjaśnienie rodzi jednak więcej pytań niż te, na które odpowiada. Jeśli rzeczywiście taka sytuacja ma miejsce, to dlaczego stosowanie antybiotyków u starszych dzieci (dodajmy – niewiele starszych) nie ma aż tak dramatycznego wpływu na ich otyłość? Czy ma to związek ze zmianą ich diety? Czy też może z tym, że obronę organizmu dziecka zaczyna przejmować jego własny układ odpornościowy?

Obawiam się, że na chwilę obecną pytania te pozostają bez odpowiedzi. Ale zaprezentowane przez autorów pracy JCI podejście może nam pomóc taką odpowiedź znaleźć.

Przypisy:

1. Swego czasu pisałem też o mikrobiomie pępka. Ten wpis polecam też przede wszystkim dlatego, że wyjaśniłem w nim w większym detalu, jak się mikrobiom bada. Więc powinna być to lektura ciekawa dla wszystkich, którzy chcą wiedzieć o tego typu badaniach więcej niż tylko: wkładamy kupę do pudełka na jednym końcu, a na drugim wyskakuje wydruk mikrobiologicznego składu.

2. Oczywiście nie mówimy tutaj o bezpośrednim traktowaniu dzieci antybiotykami bez powodu – praca po prostu analizowała istniejące dane.

3. Jeffery IB, Claesson MJ, O’Toole PW, & Shanahan F (2012). Categorization of the gut microbiota: enterotypes or gradients? Nature Reviews Microbiology, 10 (9), 591-2 PMID: 23066529

4. Subramanian S, Huq S, Yatsunenko T, Haque R, Mahfuz M, Alam MA, Benezra A, DeStefano J, Meier MF, Muegge BD, Barratt MJ, VanArendonk LG, Zhang Q, Province MA, Petri WA Jr, Ahmed T, & Gordon JI (2014). Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children. Nature, 509 (7505), 417-21 PMID: 24896187

5. Caporaso JG, Lauber CL, Costello EK, Berg-Lyons D, Gonzalez A, Stombaugh J, Knights D, Gajer P, Ravel J, Fierer N, Gordon JI, & Knight R (2011). Moving pictures of the human microbiome. Genome biology, 12 (5) PMID: 21624126

6. Dethlefsen L, & Relman DA (2011). Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108 Suppl 1, 4554-61 PMID: 20847294

7. Cho I, Yamanishi S, Cox L, Methé BA, Zavadil J, Li K, Gao Z, Mahana D, Raju K, Teitler I, Li H, Alekseyenko AV, & Blaser MJ (2012). Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature, 488 (7413), 621-6 PMID: 22914093

8. Trasande L, Blustein J, Liu M, Corwin E, Cox LM, & Blaser MJ (2013). Infant antibiotic exposures and early-life body mass. International Journal of Obesity, 37 (1), 16-23 PMID: 22907693

9. Chen Z, Guo L, Zhang Y, L Walzem R, Pendergast JS, Printz RL, Morris LC, Matafonova E, Stien X, Kang L, Coulon D, McGuinness OP, Niswender KD, & Davies SS (2014). Incorporation of therapeutically modified bacteria into gut microbiota inhibits obesity. The Journal of Clinical Investigation PMID: 24960158