Nadszedł ten wyczekiwany okres roku, kiedy na pół tygodnia świat nauki zamiera w oczekiwaniu na werdykty Szwedzkiej Akademii Nauk. Chociaż ja na starość coraz bardziej zaczynam tracić entuzjazm do opisywania nauki jako ciągu genialnych odkryć dokonywanych przez wyjątkowych badaczy (bo i nie jest to punkt widzenia, który dobrze odzwierciedla rzeczywistość), to jednak tak jak reszta świata ulegam też magii Nagród Nobla.
Wczoraj zaczął się tegoroczny cyrk – i zaczął się z przytupem. Nagrodę z fizjologii lub medycyny Szwedzka Akademia Nauk przyznała trzem badaczom: Williamowi Campbellowi z Uniwersytety Drew, Satoshi Omurze z Uniwersytetu Kitasato oraz Youyou Tu z Chińskiej Akademii Tradycyjnej Chińskiej Medycyny w Pekinie. Za co? Campbell i Omura za ich „odkrycia nowatorskiej terapii przeciw infekcjom spowodowanym przez glisty”, zaś Tu za „odkrycia dotyczące nowatorskiej terapii przeciw malarii”.
Chociaż (jak wiedzieć będą niektórzy czytelnicy) te odkrycia nie były moim typem (ja obecnie obstawiam mocno immunoterapię przeciwnowotworową), to ich wyróżnienie nie powinno być jednak dużym zaskoczeniem. Wbrew nazwie, zaniedbane choroby zakaźne (ang. neglected tropical diseases) nie są już do końca takie zaniedbane: zaniedbanie odnosi się tu bardziej do strony biznesowej przemysłu farmaceutycznego, niż do braku zainteresowania ze strony badaczy.
Co rozumiemy przez zaniedbane choroby zakaźne (lub tropikalne)? Jest to grupa chorób, które są bardzo powszechne w krajach biednych – najczęściej położonych w rejonach tropikalnych (stąd też i nazwa) – powodowanych przez szeroką gamę bakterii, wirusów i pasożytów, na które jednak często nie ma dobrych leków, a jeśli są, to często są to terapie nietanie. Wynika to z tego, że w krajach, których mieszkańców stać na leczenie, choroby te są bardzo rzadkie, w związku z czym opracowywanie leków na te choroby siłą rzeczy nie jest priorytetem firm farmaceutycznych (które bądź co bądź są biznesami, więc kierować muszą się w dużym stopniu potencjałem zysku).
Podczas zatem gdy ogromne środki finansowe przeznacza się na badania nad HIV, malarią i gruźlicą, badania nad innymi chorobami nie otrzymują porównywalnego wsparcia. Inicjatywa Leki na Choroby Zaniedbane podaje, że spośród ponad 1,5 tysiąca leków zatwierdzonych do użytku pomiędzy 1975 a 2004 rokiem, zaledwie 21 zostało opracowanych z myślą o chorobach tropikalnych i gruźlicy, pomimo tego, że choroby te odpowiadają za ponad 11% światowego obciążenia chorobowego (ang. disease burden).
Kilka lat temu Światowa Organizacja Zdrowia jako priorytet postawiła sobie znalezienie skutecznych leków i eradykację 17 najbardziej dokuczliwych zaniedbanych chorób tropikalnych. Do tych zaliczają się na przykład laiszmaniozy, wścieklizna, gorączki Dengue oraz Chikungunya, trąd, choroba Chagasa, czy ślepota rzeczna.
W 2014 roku oczy całego świata zwróciły się w kierunku serca Afryki, na Sierra Leone, Gwineę oraz Liberię, gdzie od maja (a naprawdę to od grudnia 2013 roku) szalał coraz bardziej wirus Ebola. Chociaż epidemia w chwili obecnej wydaje się być w fazie wygaszania, zarażenia wciąż notuje się w Sierra Leone i Gwinei, a choroba do tej pory dopadła blisko 30 tysięcy ofiar, z których ponad 11 tysięcy zmarło – a niektóre źródła spekulowały, że nawet do 70% przypadków nie zostało nawet oficjalnie zgłoszonych, więc liczby te mogą być mocno zaniżone. No i czy będzie dla Was zaskoczeniem, jeśli powiem, że Ebola należy do zaniedbanych chorób zakaźnych?
Gdy w 2007 roku Public Library of Science otwierało swoje nowe pismo poświęcone zaniedbanych chorobom zakaźnym, w jednym ze wstępnych opinii opublikowanych przez nowy periodyk Margaret Chan, dyrektor generalny Światowej Organizacji Zdrowia, zwróciła też uwagę na to, że zaniedbane tutaj są nie tylko choroby – zaniedbane są też duże ludzkie populacje, które żyją w ogromnej biedzie, a którym pomóc my – społeczeństwa znajdujące się w bardziej uprzywilejowanej sytuacji (często nie z naszej zasługi, bo nie jest przecież naszą zasługą to, że pasożyty wolą cieplejsze klimaty) – możemy wcale nie tak wielkim wysiłkiem.
No i tutaj na scenę wkraczają właśnie laureaci tegorocznego Nobla z medycyny lub fizjologii.
Cała trójka kandydatów wyróżnienie dostała za ciężką, żmudną pracę: odkrycia związków, będących potencjalnymi kandydatami do leczenia różnych chorób, które potem okazały się być złotym środkiem. Związki, o których zaraz będzie mowa, wszystkie zostały wyizolowane z źródeł biologicznych – albo bakterii albo roślin – i były początkowo tylko jednymi z wielu tysięcy badanych substancji.
Zacznijmy od pierwszej połowy nagrody – Omury i Campbella. W 1973 roku Uniwersytet Kitasato oraz laboratoria badawcze Merck, Sharpe i Dohme (MSD) w Stanach Zjednoczonych nawiązały współpracę naukową. Współpraca opierała się na różnych – ale komplementarnych – ekspertyzach dostarczonych przez obie instytucje. Badacze z Japonii znani byli z doświadczenia w izolacji związków bioaktywnych obecnych głównie w próbkach środowiskowych. MSD miały szeroki program badań in vivo – czyli taki, który pozwoliłby przetestować wyizolowane substancje na żywych organizmach (najczęściej mysich modelach różnych chorób).
Do tego momentu w historii opisanych zostało zaledwie kilka związków o właściwościach przeciwrobaczych. Tylko jeden z nich – hygromycyna – był wystarczająco obiecujący, żeby być branym pod uwagę w dalszym rozwoju leków. Aby zaradzić temu nieurodzajowi, badacze z Kitasato i MSD zaczęli prowadzić badania przesiewowe wielu próbek środowiskowych. Już w drugim roku tej współpracy, w próbce pobranej z gleby koło pola golfowego niedaleko Ito City w rejkonie Shizouka, znaleziono mikroba, który obecnie znany jest pod nazwą Streptomyces avermectinius. Wyizolowana kultura tej bakterii została – wraz z 53 innymi próbkami – wysłana do MSD, gdzie grupa, którą w owym czasie kierował William Campbell, przeprowadziła badania przesiewowe na nowatorskim mysim modelu robaczego zakażenia.
Najlepsze wyniki uzyskano dla jednego ze związków wyizolowanych z S.avermectinius. Związek miał silne właściwości przeciwrobacze, i prawie nieistniejącą toksyczność. Innymi słowy, był niezwykle obiecującym kandydatem. Związek ten nazwano awermektyną.
Awermektyny to jednak cała grupa substancji – pochodnych dużej cząsteczki makrocyklicznej. I w toku dalszych badań grupa Campbella przetestowała wiele z tych pochodnych, szukając takiej, która byłaby najbardziej efektywna. Najlepsze rezultaty uzyskano dla tzw. wersji B1a i B1b (na ilustracji), które obie działały na bardzo szerokie spektrum patogenów, a jednocześnie wykazywały niezwykle niską toksyczność w komórkach ssaczych. Mieszanina tych dwóch substancji (80% B1a i 20% B1b) została następnie przekształcona w lek pod generyczną nazwą iwermektyna. Warto tutaj dodać, że awermektyny, chociaż strukturalnie podobne są do wielu związków bakterio- i grzybobójczych, same nie mają takich właściwości.
Lek wprowadzono na rynek we wczesnych latach osiemdziesiątych jako lek przecipasożytniczy dla zwierząt. Był on tak efektywny, że na rynku tego typu związków liderem został w ciągu zaledwie dwóch lat i pozostaje tym liderem po dziś dzień.
W tym samym mniej więcej czasie prowadzono także badania nad innymi zastosowaniami iwermektyny. Jednym z celów w leczeniu ludzi stała się ślepota rzeczna – paskudna choroba powodowana przez zakażenie pasożytniczym robakiem Onchocerca volvulus. Choroba występuje w 35 krajach na świecie, spośród których 28 to tropikalne kraje afrykańskie – tam też żyje 99% zarażonych osób. Co roku zapada na nią 18 milionów osób, z czego ponad ćwierć miliona traci wzrok całkowicie, a około jedna trzecia doświadcza różnego stopnia upośledzenia wzroku. Pomimo tych jakże poważnych efektów choroby, w latach siedemdziesiątych dostępne na nią były jedynie dwa leki – oba silnie toksyczne i powodujące gamę nieprzyjemnych efektów ubocznych. Co więcej, z czasem okazało się, że oba leki przyczyniać się mogą do pogarszania wzroku, czyli ich skutek jest przeciwny do zamierzonego. Ich stosowania zaprzestano w połowie dekady.
I tak w tym samym roku, w których iwermektyna trafiła na rynek weterynaryjny, rozpoczęły się także próby kliniczne tego leku w leczeniu ślepoty rzecznej. W zakrojonych na szeroką skalę testach, które miały miejsce w Senegalu, Ghanie, Gwatemali i kilku innych krajach, okazało się, że iwermektyna jest znacznie mniej szkodliwa niż jej poprzedniczki. Co więcej, już pojedyńcza dawka leku dawała wymierne rezultaty, które utrzymywały się nawet do roku.
Żeby nie było tak pięknie trzeba tutaj jednak szybko wyjaśnić, że iwermektyna nie działa na dorosłe robaki, a jedynie na niedojrzałe osobniki. Oznacza to jednak jedynie tyle, że pacjent musi przechodzić terapię przez okres życia dorosłego osobnika – w momencie bowiem, gdy te już wymrą (a prędzej czy później wszystkie wymrą), pacjent jest z choroby efektywnie wyleczony, gdyż żadne potomstwo nie ma szansy na rozwój.
Po wykazaniu efektywności działania iwermektyny w leczeniu ślepoty rzecznej, francuskie agencje odpowiedzialne za kontrolę rynku leków (odpowiedniki amerykańskiej FDA) dopuściły iwermektynę do użytku pod nazwą handlową Mectizan. Masowe podawanie leków rozpoczęło się w 1988 roku.
Bardzo poruszającym elementem historii jest to, w jaki sposób lek trafił do 165 milionów potrzebujących w latach 1989-2001. Już po rozpoczęciu prób klinicznych odbyły się dyskusje na temat tego, kto i ile powinien za ten lek dostać. W 1987 roku uczelnia w Kitasato zrezygnowała z opłat licencyjnych, które należałyby się jej za udział jej badaczy w odkryciu leku. Po uzyskaniu tej zgody CEO laboratoriów MSD, P. Roy Vagelos, ogłosił, że iwermektyna będzie dostępna za darmo dla pacjentów leczonych na ślepotę rzeczną „tak długo, jak będzie to konieczne”. Jak do tej pory firma wywiązuje się z tego dość nietypowego (ale poruszającego) zobowiązania.
Druga połowa tegorocznej nagrody powędrowała do Youyou Tu, chińskiej badaczki, która odkryła artemizyninę – powszechnie stosowany lek na malarię. Malaria jest jednym z największych zakaźnych zagrożeń na świecie – zwłaszcza w rejonach tropikalnych. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że blisko 3,5 miliarda ludzi (czyli w zasadzie połowa populacji naszej planety) stoi co roku przed ryzykiem infekcji. W samym 2013 roku odnotowano blisko 200 milionów przypadków, życie straciło zaś niemal 600 tysięcy osób. Najbardziej dotknięta przez chorobę jest oczywiście Afryka, gdzie atakuje ona najbardziej wrażliwe osoby – dzieci poniżej 5 roku życia (stanowią one blisko 80% wszystkich śmiertelnych przypadków choroby).
Biorąc to wszystko pod uwagę, nie powinno być zaskoczeniem, że malaria od dawna jest obiektem intensywnych badań (o innym, starym, ale czasem wciąż przydatnym leku na malarię, chininie, pisałem kiedyś w Molekule Miesiąca). Ani też to, że za różnego rodzaju odkrycia z nią związane Szwedzka Akademia rozdała już worek nagród: dla Ronalda Rossa za odkrycie, że malaria jest przenoszona przez komary. Dla Charlesa Laverana za odkrycie zarodźca – pasożyta malarii – rezydującego w czerwonych krwinkach pacjentów (Laveran potem zademonstrował skuteczność chininy w leczeniu malarii). Dla Paula Hermana Muellera za odkrycie, że DDT działa jako insektycyd skuteczny m.in. przeciw komarom – DDT było przez pewien okres stosowane w kombinacji z chlorochiną do walki z malarią, okazało się jednak, że komary budują odporność na DDT, zaś pasożyt malarii – odporność na chlorochinę.
To wszystko działo się jednak w pierwszej połowie XX wieku, po lata sześćdziesiąte. Youyou Tu była wtedy jeszcze w akademickich powijakach – studia ukończyła bowiem w 1955 roku.W 1967 roku w Chinach rozpoczął się narodowy projekt walki z malarią. Youyou Tu została zaangażowana, wraz z pół tysiącem innych badaczy, w Projekcie 523, tajnym wojskowym programie, którego celem było znalezieniu leku na tę chorobę (mało poetycka nazwa pochodzi od daty rozpoczęcia programu – 23 maja).
W ramach programu działały dwie odnogi – jedna zajmowała się poszukiwaniem leków syntetycznych, druga skupiła się na badaniu tradycyjnych chińskich leków ziołowych. Youyou Tu kierowała grupą w ramach drugiej odnogi. Jej zespół przebadał ponad 2000 różnych preparatów ziołowych, wśród których zidentyfikowano 604 potencjalnie interesujące próbki o aktywności przeciwmalarycznej. Blisko 400 ziołowych ekstraktów z około 200 chińskich ziół przebadano w mysim modelu malarii. Praca szła im jednak opornie do momentu, kiedy przebadali ekstrakt bylicy rocznej (Artemisia annua).
Wyciąg z tej rośliny dał wreszcie wyraźny rezultat przeciwmalaryczny, którego jednak nie dało się łatwo powtórzyć. Youyou Tu wspomina też, że początkowo do wyników badacze podeszli ze sceptycyzmem, gdyż rezultat sprzeczny był z danymi literaturowymi. Próbując wyjaśnić tę rozbieżność, odpowiedź znalazła w piećsetletniej książce Ge Honga. Jego notatki na temat wyciągu z bylicy uzmysłowiłu Tu, że wysoka temperatura, w której izolowano substancję czynną, prawdopodobnie powodowała jej rozkład. Opracowanie metody izolacji w niższej temperaturze pozwoliło znacznie poprawić zarówno powtarzalność wyników, jak i skuteczność substancji.
We wczesnych latach siedemdziesiątych Tu wraz ze współpracownikami pokazała wreszcie, że nietoksyczny ekstrakt jest w stu procentach efektywny przeciw mysiemu oraz małpiemu modelowi malarii. Był to jednak dopiero początek długiej drogi – zarówno mysi, jak i małpi pasożyt, są nieco innego od atakującego ludzi Plasmodium falciparum, który jest genetycznie bardziej złożony i ma też bardziej skomplikowany cykl życiowy. Nie było zatem oczywiste, że lek będzie skuteczny też u ludzi.
Badacze toksyczność ekstraktu przetestowali na sobie, aby potwierdzić jego nieszkodliwość u ludzi przed podaniem leku chorym. Nastepnie przeprowadzono próby kliniczne w kilku chińskich prowincjach, które dały bardzo dobre wyniki. W 1972 roku z ekstraktu wreszcie wyizolowano substancję czynną, którą badacze nazwali qinghaosu (a która dzisiaj znana jest przede wszystkim jako artemizynina).
Początkowo nieoczekiwaną przeszkodą w szerokim dostępie do leku była polityka – generalnie wygląda na to, że chiński rząd był bardzo niechętny publikacji jakichkolwiek wyników na temat artemizyniny. Jej struktura została opublikowana w 1977 roku w jednym z chińskich periodyków, zaś w 1979 roku chińskie władze przyznały badaczom Narodowy Certyfikat Wynalazku (niech mnie ktoś poprawi, ale wydaje mi się, że jest to chiński odpowiednik patentu). Wreszcie w 1981 roku Naukowa Grupa Robocza do prac nad Chemioterapią Malarii (sponsorowana przez ONZ, Bank Światowy oraz Światową Organizację Zdrowia) spotkała się w Pekinie, gdzie przedstawiono serię prezentacji na temat antymalarycznych właściwości artemizyniny. Reakcja była ponoć bardzo entuzjastyczna. Pomimo tego przekonanie środowiska naukowego co do tego, że związek jest dobrym kandydatem na lek, zajęło dużo czasu (jedną z wczesnych wątpliwości było to, że część struktury artemizyniny wygląda na mało stabilną chemicznie, co czyniłoby ją kiepskim związkiem terapeutycznym).
Chociaż artemizynina nie zdobyła świata z takim impetem jak iwermektyna, od dekady jest już preferowanym lekiem w leczeniu malarii. Pochodne tej oryginalnej substancji pozostają jedną z nielicznych klas leków, które stosować można w przypadku zarodźca wielolekoopornego. Smutną wiadomością jest to, że w ostatnich latach odnotowano już przypadki pasożyta, który potrafi się przez artemizyninami bronić. Jest to jednak nieunikniony element wyścigu zbrojeń w poszukiwaniu terapii na choroby zakaźne. Można mieć jednak nadzieję, że z czasem odkryjemy więcej związków, które będą sobie w stanie radzić z takimi wyewoluowanymi pasożytami.
Na koniec warto chyba podkreślić, że oba odkrycia – iwermektyny i artemizyniny – wywodzą się z interesującej linii badań, która jest naszą wielką nadzieją nie tylko na leczenie chorób pasożytnicznych, ale też przede wszystkim na dzień dzisiejszy na leczenie chorób bakteryjnych. O tym, jak nowych antybiotyków poszukuje się dzisiaj w przyrodzie pisałem kiedyś tutaj. Nagrodzone wczoraj badania są jednak interesującymi wczesnymi przykładami tego, co dzisiaj robią wszyscy – bo zrozumieliśmy wreszcie gremialnie, że gdy idzie o projektowanie nowych związków, natura ma od nas po wielokroć lepszą wyobraźnię.
Przypisy:
Poza linkowanymi w tekście artykułami, garściami czerpałem też z dwóch donosów z pierwszej ręki: artykułu Satoshi Omury o odkryciu iwermektyny oraz artykułu Youyou Tu o odkryciu artemizyny. W mniejszym stopniu z materiałów prasowych Akademii, które dostępne są na stronie Nagród Nobla.
nic prostszego 